習慣的なコーヒー摂取は腸内マイクロバイオームを形成し、生理機能と認知を変化させる
(nature.com)- 習慣的なコーヒー摂取は、腸内マイクロバイオーム、代謝物、免疫応答、気分と認知指標を同時に変化させ、コーヒーの中止と再導入の過程でもこうした変化が時間に沿って続く
- 健康な成人 62人を比較した後、中等度のコーヒー摂取者に2週間の中止と3週間の再導入を適用した結果、コーヒーを断つと血圧が下がり、衝動性・情動反応性が低下し、PASATの成績は向上した
- 再導入後には、caffeinated コーヒーで不安と心理的苦痛の減少、PASATの向上、起床時コルチゾールの低下が見られ、decaffeinated コーヒーではModReyやPALのような記憶課題の改善が観察された
- 腸内では、Veillonella、Eggerthella、Cryptobacterium curtum のような菌種と、caffeine、theophylline、hippuric acid、ICA のような代謝物がコーヒー摂取の有無によって異なり、尿ではカフェイン代謝物と phenolic 代謝物が異なるパターンで区別された
- 微生物種、theophyllineを含む代謝物、認知・行動スコアの間に強い関連が同時に見られ、コーヒーが microbiota-gut-brain axis を調節する要因である可能性を裏づけている
序論と研究目的
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コーヒーは加工されたコーヒー豆から作られる植物性飲料であり、豆の種類、熟度、加工、焙煎、抽出方法によって味や成分組成が変わる
- 主なファイトケミカルとして、caffeine などの alkaloids、phenolic acids を含む (poly)phenols、diterpenes、焙煎中に生成される melanoidins が含まれる
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中程度のコーヒー摂取は、さまざまな健康指標と関連している
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コーヒーの全身的な効果とともに、脳機能の変化も観察されている
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コーヒーは消化管系にも直接作用する
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腸内マイクロバイオームはコーヒーに反応し、コーヒーはprebiotic様効果を示す 19
- こうした効果は主に、食物繊維様化合物と chlorogenic acids などの phenolics によるもので、これには caffeoylquinic、feruloylquinic、coumaroylquinic acids が含まれる
- コーヒーのmelanoidins は SCFA 産生細菌の増殖を促進し、血清 short-chain fatty acid 濃度を高める可能性がある 20 21 22
- 一部の研究では、コーヒー摂取は Bacteroides、Bifidobacterium、Lactobacillus 属の種の増殖と関連している 20 23 24 25 26 27 28
- コーヒー (poly)phenols の生体利用率と代謝には個人差が大きく、この違いはgut microbiomeの影響を受ける 29 30
- コーヒー phenolics は脳内で抗酸化応答因子を活性化し、neuroinflammationを低減する可能性がある 31 32 33 34
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最近の metagenomics 研究は、コーヒーと腸内マイクロバイオームの強い関連を示している
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コーヒー摂取、中断、再導入の時間的ダイナミクス、gut microbiome が生み出す個人ごとのコーヒー phenolics 代謝差、そしてコーヒー摂取と脳機能の間で microbiome が媒介する寄与は、まだ十分に整理されていない
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今回の研究は、microbiota-gut-brain axis の文脈でコーヒーの作用を同時多層解析によって追跡する
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健康な成人の中等度のコーヒー摂取者と非摂取者を比較し、コーヒーの中断と再導入が認知、気分、行動に及ぼす時間的影響を自己報告式アンケートで評価
- 同時に、shotgun metagenomics と targeted・untargeted metabolomics により gut microbiota をプロファイリング
- stress、inflammation、microbial-derived metabolites のような microbiota-gut-brain axis の経路もあわせて探索 38
- (poly)phenols 39、butyrate 産生細菌の増加 36、SCFAs や γ-aminobutyric acid のような神経活性化合物の変化もあわせて検討 17
- caffeine の役割も考慮したが、コーヒーは腸に影響を与えうる複数の化合物を含む複合混合物として扱われた
研究設計と参加者特性
- この前向き研究は3段階で構成され、各段階で cognition, stress, physical health, mood, immune function, gut microbiome, dietary intake, metabolite composition を評価した
- 設計の概要は Fig. 1 に示されている
- 2021年9月から2023年1月まで、アイルランド在住の30〜50歳の健康な成人62人を募集した
- NCD n = 31 はコーヒーをまったく飲まない群、CD n = 31 は通常1日3〜5杯のコーヒーを飲む中程度摂取群である
- baseline では NCD と CD を横断的に比較し、その後の手順は CD のみで実施した
- CD は14日間あらゆる種類のコーヒーを中止した後、washout 後に decaffeinated n = 15 または caffeinated n = 16 に割り付けられ、21日間の再導入を行った Fig. 1A
- 割り付けは性別で層別化し、5人ブロック無作為化で行われ、設計はdouble-blinded, parallel designである
- 全体として女性参加者の方が多く、大半は経膣分娩で出生していた Table 1
- 基準時点で CD は NCD より1日あたりのcaffeine 摂取量が多く、NCD は baseline 訪問前により多くの caffeine を断っていたが、離脱症状を引き起こす水準よりははるかに低かった Table 1 Supplementary Data 1
- alcohol consumption, education years, CTQ sub-scores, NART に基づく predicted IQ には両群間で差がなく、介入段階の caffeinated 群と decaffeinated 群の間でも同じ項目に差はなかった Table 1 Supplementary Data 15
- すべての参加者に対して、caffeine 感受性と関連する ADORA2A SNP rs2298383、rs5751876 の遺伝子型解析を行った
- NCD は rs2298383 で C/C haplotype の比率が高く、CD は C/T が多かった
- rs5751876 では NCD は T/T が多く、CD は C/T が多かった Table 1 Supplementary Fig. 1
- 既存研究では rs5751876 の T/T haplotype はより高いコーヒー摂取量と関連していたが 40、このサンプルでは異なるパターンがみられた
- Full size image: Fig. 1 はコーヒー摂取、中止、再導入が cognition, physiology, craving に及ぼす変化を可視化している
- パネル A は baseline V2、2週間の禁コーヒー後の V3、caffeinated または decaffeinated の再導入後3週間の実験概要を示している
- パネル B は baseline の CD と比較したアンケート結果の heatmap で、赤色は正の effect size、青色は負の effect size を意味する
- パネル C は caffeine abstinence および再導入後のcravingと fatigue に関するアンケート回答の heatmap である
- 数字入りのテキストボックスはCohen’s d > 0.5 の比較を示す
- サンプル数は baseline の CD と NCD がそれぞれ n = 31、washout n = 31、decaffeinated n = 15、caffeinated n = 16 である
- Full size table: Table 1 は baseline の人口統計学的特性を示している
食事摂取と一般的ウェルビーイング
- 各訪問前の7日間の秤量式食事記録で食物摂取をモニタリングした
- baseline において CD と NCD の間に食事摂取の差は観察されなかった Supplementary Data 2a
- 2週間の caffeine abstinence 後も、CD の食事摂取はおおむね変化しなかった
- caffeinated 群ではmagnesium 摂取がやや低く報告され、この変化は研究終了まで維持された
- decaffeinated 群では baseline と比べて終了時点のselenium 摂取がやや増加した Supplementary Data 2b–e
- そのほかの macro-, micronutrients, food groups の摂取差は観察されなかった
- baseline において CD と NCD はBMI、血圧、stress、anxiety、depression、gastrointestinal symptoms、sleep quality、physical activity に差がなかった Supplementary Data 3
- caffeine washout 後も、これらの指標は変化しなかった Supplementary Data 4
- ただし CD では、2週間のコーヒー中止後に収縮期血圧と拡張期血圧が有意に低下した Supplementary Data 5
- BMI は washout とコーヒー介入後のいずれにおいても、caffeinated 群、decaffeinated 群の両方で変化しなかった
- caffeinated コーヒーを摂取した群では、decaffeinated 群と比べて収縮期血圧の低下がみられた Supplementary Data 6
行動と認知の変化
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コーヒー中断と再導入の全体像
- 自己申告式アンケートでは、CDはNCDよりUPPS-P衝動性尺度の総得点とSensation Seeking下位尺度の得点が高かった Fig. 1B Supplementary Data 3
- CDはNCDよりERSスコアも高かった Fig. 1B Supplementary Data 3
- UPPS-P総得点とNegative Urgencyは、コーヒー中断後にbaselineより有意に低下し、ERSのsensitivity、intensity、persistency、総得点もあわせて低下した Fig. 1B Supplementary Data 4
- PASATの成績はコーヒー中断後に向上し、再導入段階ではcaffeinatedグループで得点が上昇した Supplementary Data 4 Supplementary Data 5
- 介入開始時と終了時を比較すると、caffeinatedグループではSTAI-Trait anxietyとHSCL psychological distressが低下し、両グループでperceived stress、BDI、UPPS-Pが改善した Supplementary Data 5
- 研究開始時点と介入後の時点を比較すると、両グループでUPPS-P、ERS総得点、ERS sensitivityが低下し、ERS intensityはdecaffeinated drinkersでのみ低下した Supplementary Data 6
- caffeinated drinkersではperseveranceとnegative urgencyが低下し、decaffeinated drinkersではpositive urgencyが低下した Supplementary Data 6
- STAI-Traitはcaffeinated drinkersで低下し、HSCL、PSQI、IPAQはdecaffeinated drinkersで改善した Supplementary Data 6
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記憶力と学習
- 宣言的記憶の評価はModRey episodic memory testで行われた
- baselineではCDとNCDの成績は同程度で、両群ともbaselineでdelayed recallが向上した Supplementary Data 7
- 研究開始、baseline、終了時点を比較すると、decaffeinatedコーヒーを受けた参加者でのみ有意な改善がみられた Supplementary Data 8
- decaffeinatedグループはModReyの複数の構成要素で改善を示した一方、caffeinatedグループではそのような変化はなかった
- PAL taskでもbaselineのCDとNCDの間に有意差はなく、介入後はdecaffeinatedグループのみPAL errorsの減少を示した Supplementary Data 7 Supplementary Data 8
- ERTではbaselineのCDとNCDの間に差はなく、介入後もcaffeinatedとdecaffeinatedのいずれもbaseline比で有意差はなかった Supplementary Data 8
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離脱、渇望、疲労
- CDの2週間のコーヒー中断中、day 2、day 4、day 14に自己申告式アンケートでcaffeine withdrawalの効果を評価した Fig. 1A
- cravingスコアはこの期間を通じて安定していた Fig. 1C Supplementary Fig. S8
- withdrawal symptomsは中断開始時に高く、day 4とvisit 3で有意に減少し、眠気や頭痛を含むすべての指標が低下した Supplementary Fig. S9
- VAS自己申告では、中断期間中にfatigueの減少、energyの増加がみられた Supplementary Fig. S9
- 介入段階全体の4時点では、全体的なwithdrawal symptomsの変化は大きくなく、decaffeinated drinkersでdrowsinessとfatigueの増加がみられた Supplementary Fig. S10a
- decaffeinated参加者では研究開始時点に「decreased sociability, motivation to work」が増加し、caffeinated参加者ではT4で時間経過に伴う有意な増加とともに、同項目の有意な減少も観察された Supplementary Fig. S10d
ストレスとコルチゾール
- SECPTでストレスとコルチゾール生理を評価したところ、NCDはCDよりも自己申告不安の増加量であるΔSTAI-Stateが大きい非有意傾向を示し、試験前不安もより高かった Supplementary Data 9
- 研究開始時点のSECPTでは、CDとNCDの間で唾液コルチゾールの差はなく、介入期間中のSECPTでも、caffeinated・decaffeinatedの別にかかわらず唾液コルチゾールはベースラインと変わらなかった Supplementary Fig. S3a, b Supplementary Fig. S7
- CARでもベースライン時のCDとNCDの差はなく、コーヒー中止後もCARの変化はなく、CDのcaffeine離脱はコルチゾール水準を変えなかった Supplementary Fig. S3a, b Supplementary Fig. S4
- 介入後、caffeinatedグループでは起床時の唾液コルチゾールがより低下し、decaffeinatedグループのCARは変化しなかった Supplementary Fig. 5a, c
- SECPT中、両グループともストレス、気分、不安を尋ねる自己申告質問票の変化は小さいままだった
- caffeinatedグループではPASA self-conceptとsecondary appraisalが上昇した
- decaffeinatedグループではPositive Affect Scheduleスコアがより高くなった Supplementary Data 9
- caffeinatedコーヒーとdecaffeinatedコーヒーを与えられた参加者は、介入期間中に知覚ストレス、抑うつ、衝動性のスコアがいずれも低下し、気分の改善はカフェインの有無に関係なく見られた Supplementary Data 10
免疫応答と消化管機能
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末梢血の炎症指標
- ベースラインでCDはNCDよりCRPが低く、IL-10は高かった Supplementary Fig. 13 Supplementary Data 11
- コーヒー禁止はCRPとTNFαの上昇につながった Supplementary Fig. 13 Supplementary Data 12
- 介入終了時、caffeinatedグループでは介入前よりIL-10とIL-6が低下した Supplementary Fig. 13 Supplementary Data 13
- 再導入段階終了時には、decaffeinatedコーヒーはCRPとTNFαを上昇させ、caffeinated摂取はIL-10とIL-6を低下させた Supplementary Data 11 Supplementary Data 14
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LPS刺激 ex vivo 応答
- 全血にLPSを処理したex vivo刺激では、ベースラインのNCDはCDよりTLR4刺激後のIL-6増加幅が大きかった
- コーヒーなしで2週間過ごした後には、ベースライン比でIL-6分泌が有意に増加した
- 介入後には、caffeinatedとdecaffeinatedの両グループでLPS刺激時のIL-6が低下した
- 研究開始時と終了時を比較すると、decaffeinatedコーヒーを飲んだ参加者ではTNFα分泌がベースライン比で有意に低下した Supplementary Fig. S14 Supplementary Data 14
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消化管機能
- Bristol Stool Chartに基づく自己申告のGI機能評価では、ベースラインのCDの便スコアはNCDより低く、便性状の差がわずかに見られた
- caffeine禁止後、CDの便スコアはベースラインより上昇した Supplementary Fig. 2 Supplementary Fig. 12
- 介入段階全体では、どの時点でも便スコアに有意な変化はなかった
便の非標的メタボローム変化
- CDとNCDの非標的便メタボローム比較では、CDで便中のcaffeineの変化が顕著で、theophylline、1,7-dimethylxanthine、hippuric acidの濃度もより高かった Fig. 2
- theophyllineはコーヒーのalkaloidで、1,7-dimethylxanthineはカフェイン代謝産物である
- hippuric acidは、コーヒーやその他の(poly)phenol由来の食事成分、または芳香族アミノ酸とcatecholamineの内因性代謝に由来するフェノール代謝物として整理されている 43
- CDではindole-3-propionic acid (IPA)、indole-3-carboxyaldehyde (ICA)のようなindole類と、神経伝達物質GABAが有意に減少した
- CDが2週間コーヒーを断った後には、caffeine, theophylline, 1,7-dimethylxanthine, hippuric acidが有意に減少し、ICAは有意に増加した
- caffeinatedとdecaffeinatedのコーヒーを再導入した後、便メタボローム濃度はそれぞれ異なる反応を示し、caffeine, theophylline, hippuric acid, 1,7-dimethylxanthineはbaseline水準には戻らなかった
- pentose, hippuric acid, fumaric acidの濃度は、カフェインの有無によって異なった Fig. 2
- Full size image: Fig. 2は、baselineのCDに対するuntargeted faecal metabolomicsのヒートマップである
- 比較軸は、NCD対CD、washout対CD baseline、CAFまたはDECAF対CD baselineで構成される
- 赤は正のeffect size、青は負のeffect size、白は0 effectを示す
- 数字のテキストボックスはCohen’s d > 0.5を意味する
- サンプル数はbaselineのCDとNCDが各n = 31、washoutがn = 31、decaffeinatedがn = 15、caffeinatedがn = 16である
尿の標的メタボロームとコーヒーシグネチャ
- 肝臓におけるcaffeine代謝は、N-methylated xanthines、methyluric acids、acetylated uracil metabolitesを生成する 44
- コーヒーおよびカフェイン関連化合物を対象にしたtargeted urinary metabolomicsでは、NCDはCDよりも1- and 3-methylxanthine, theobromine, several methyluric acidの排泄量が低かった Supplementary Fig. 15
- CDではカフェイン関連代謝物に加えて、caffeoylquinic, cinnamic, phenylpropanoic, phenylacetic, benzoic acidsやhydroxybenzene derivativesを含むphenolic metabolitesの尿中濃度も高かった
- コーヒー禁止後、CDの尿中代謝物プロファイルは、alkaloidとphenolic代謝物の両方で研究開始時点のNCDにほぼ近づいた
- ただし、theobromine、3-methyxanthine、3,7-dimethyl uric acidは、禁止前の水準と比べて有意な変化がなかった
- caffeinatedまたはdecaffeinatedコーヒーを再導入すると、大半のphenolic metabolitesは増加し、CDで記録された濃度水準に近づいた
- 一方でカフェイン代謝物は、予想どおりcaffeinatedコーヒーを飲んだときにのみCD水準へ戻り、decaffeinatedコーヒーではそうならなかった
- phenolic metabolitesは個人間変動が非常に大きく、alkaloidsはそれよりはるかに小さかった Supplementary Fig. 15
腸内マイクロバイオームの変化
- コーヒー摂取は腸内微生物組成に影響を与え、グループ間でstrain-specificな差が有意に認められた Fig. 3
- baselineでは、NCDの便はCDよりもCryptobacterium curtum, Eggerthella sp. CAG:209, Eggerthella sp. CAG 51_9, Firmicutes CAG:94が有意に少なく、Veillonella parvula, Veillonella sp. ACP1, Haemophilus parainfluenzaeはより多かった
- CDがコーヒーを飲まなかった期間には、異なる3つの時点でCryptobacterium curtumの水準が減少した
- コーヒーを再導入すると、カフェインの有無にかかわらず腸内微生物組成に有意な変化が現れ、有意に変化したすべてのstrainの水準が時間とともに移動した
- 再導入段階の21日目には、caffeinatedとdecaffeinatedの両グループでVeillonella sp. ACP1の有意なbloomが見られた
- Veillonella parvulaはdecaffeinatedコーヒー摂取者の便で有意に増加したが、CDでは有意な増加は見られなかった Fig. 3
- alpha-diversityはNCDとCDの間では有意に異なったが、CDのbaselineとwashout後、または介入後を比較すると有意差はなかった Supplementary Data 16
- コーヒー離脱はalpha-diversityにもbeta-diversityにも影響せず、種レベルではEggerthella sp. CAG:209とFirmicutes CAG:94が離脱後にNCDと類似した水準へ戻った Fig. 3 Supplementary Data 16
- 再導入後のDay 2時点では、alpha-diversityとbeta-diversityはいずれも変化しなかったが、NCDとCDの間で差があった7つの菌株すべてがcaffeinatedまたはdecaffeinated再導入の影響を有意に受けた
- Full size image: Fig. 3は、baselineのCDに対するmicrobial relative abundanceのヒートマップである
- 比較はNCD対CD、washout対CD baseline、CAFまたはDECAF対CD baselineで構成される
- 赤は正のeffect size、青は負のeffect size、白は0 effectを示す
- 数字のテキストボックスはCohen’s d > 0.5を意味する
- サンプル数はbaselineのCDとNCDが各n = 31、washoutがn = 31、decaffeinatedがn = 15、caffeinatedがn = 16である
（ポリ）フェノール摂取と標的 phenolic acid 代謝産物
- 参加者が提出した 7-day food diaries に基づき、1日当たりの (poly)phenol 含有量を定量化した
- CDとNCDを比較すると、CDの総 (poly)phenols がより高く、これは主に phenolic acids、とくに hydroxycinnamic acids が高かったためである Supplementary Data 17a
- 2週間コーヒーを断った後、CDの総 (poly)phenols は減少し、主な減少項目は phenolic acids、とくに hydroxycinnamic acids だった Supplementary Data 17b
- コーヒー禁止終了時点と caffeinated または decaffeinated コーヒー介入終了時点を比較すると、両グループとも 総 (poly)phenols, phenolic acids, hydroxycinnamic acids が増加した
- 他の (poly)phenols は caffeinated コーヒー群 でのみ増加した Supplementary Data S17 c
- 3つの研究段階全体を通じて、便中の benzoic, phenylacetic, propanoic, cinnamic acid 誘導体 を定量化した
- NCDはCDより 3-hydroxybenzoic acid と 3ʹ,4ʹ-dihydroxycinnamic acid が低く、4-hydroxybenzoic acid と 3-(3ʹ,4ʹ-dihydroxyphenyl)propanoic acid は高かった Fig. 5
- 2週間の禁止後、CDの 3ʹ,4ʹ-dihydroxycinnamic acid は有意に減少し、同期間に 4-hydroxybenzoic acid は増加した
- caffeinated と decaffeinated コーヒーを再導入した後は、両コーヒー間で代謝産物濃度に目立った差はなく、3ʹ,4ʹ-dihydroxycinnamic acid、4-hydroxybenzoic acid、3-(3ʹ,4ʹ-dihydroxyphenyl)propanoic acid は、カフェインの有無にかかわらず全参加者で baseline 比で有意に増加した
- Full size image: Fig. 5 は baseline のCDに対する targeted metabolomics のヒートマップである
- 比較は NCD 対 CD、washout 対 CD baseline、CAF または DECAF 対 CD baseline で構成される
- 赤は正の effect size、青は負の effect size、白は 0 effect を示す
- 数字入りのテキストボックスは Cohen’s d > 0.5 を示す
- サンプル数は baseline のCDとNCDが各 n = 31、washout n = 31、decaffeinated n = 15、caffeinated n = 16 である
統合関連解析
- コーヒー摂取と禁止によって変化した 認知スコア、微生物種の豊富さ、便中代謝産物濃度の相互作用を見るため、pairwise mixed model 解析を実施した Fig. 4
- 2つの Veillonella 種は theophylline と強く関連し、theophylline はさらに PSS, PSQI, ModRey を含む複数の認知スコアと強く関連した
- caffeine 自体は列挙されたすべての種と結び付いており、すべての認知および行動アウトプットと相関した
- 変化した9つの代謝産物のうち theophylline, ICA, fumaric acid, caffeine, 1,7-dimethylxanthine は、複数の微生物種および認知・行動結果と強く結び付いていた
- Firmicutes sp. CAG:94 と Eggerthella sp. 51_9 は複数の代謝産物と有意な関連を示し、GABA, pentose, IPA, hippuric acid は微生物種または認知・行動アウトプットとは無関係に独立して変化した
- Full size image: Fig. 4 は Fig. 1、2、3 のデータを統合した Sankey diagram である
- 左は microbial species、中央は metabolites、右は cognition and behaviour を示す
- 各リンク線は generalised linear mixed-effects model で測定した統計的関連性を示す
- 左右ノードの R² 値 は、当該列と中央の代謝産物ノードの間の決定係数を示す
- リンク線の太さは当該モデルの marginal R² を示し、線は R² > 0.3 なら不透明、0.3 > R² > 0.1 なら半透明となる
- Benjamini-Hochberg 補正 p値 < 0.001 の関連のみを表示した
- 参加者の尿中 targeted (poly)phenol metabolites にも同じ解析を適用したところ、微生物種と uric acid, xanthine, glucuronide 系代謝産物が相互に作用し、認知アウトプットと強く関連することを示す追加の証拠が得られた Fig. 6
- Full size image: Fig. 6 は Fig. 1、2、3 のデータを統合した Sankey diagram である
- 各ノードは microbial species、metabolites、behavioural or cognitive output を示す
- 各リンク線は generalised linear mixed-effects model で測定した統計的関連性を示す
- 左右ノードの R² 値 は、当該列と中央の代謝産物ノードの間の決定係数である
- リンク線の太さは marginal R² を示し、線は R² > 0.3 なら不透明、0.3 > R² > 0.1 なら半透明となる
- Benjamini-Hochberg adjusted p-values < 0.001 の関連のみを表示した
議論と解釈
- 健康な成人を対象に、コーヒー摂取、認知、気分、行動、腸内マイクロバイオームをあわせて調査し、中程度のコーヒー摂取者と非摂取者を比較したうえで、2週間の離脱と caffeinated・decaffeinated の再導入まで含め、カフェイン効果とコーヒー効果を区別した
- 定期的なコーヒー摂取者は非摂取者より衝動性と情動反応性が高く、離脱中には注意力と vigilance が増加する一方、衝動性と情動反応性は低下した
- caffeinated と decaffeinated のコーヒーを再び飲んだ後には、知覚ストレスと自己報告の抑うつ症状がいずれも低下し、両群とも再導入後に衝動性も低下した
- 不安と心理的苦痛の低下は caffeinated コーヒーの再導入でのみ見られ、これは認知と気分に対するカフェイン特異的効果と結びつけられる 45
- CAR と SECPT の前・中・後における cortisol 水準はコーヒー摂取者と非摂取者のあいだで類似しており、この設計ではコーヒーの急性 cortisol 効果を直接見ることはできなかった
- コーヒー摂取者は基礎血漿 CRP がより低く、IL-10 はより高く、LPS 刺激後の IL-6 分泌も少なかった
- 離脱後には CRP と TNFα がともに上昇した
- caffeinated 再導入では血漿 IL-10 と IL-6 がともに低下し、LPS 誘導 IL-6 は caffeinated と decaffeinated の再導入の両方で半分の水準まで低下した
- 食事性 (poly)phenol 摂取の増加がより低い CRP と関連する点もあわせて論じられている 49
- 便の非標的 metabolomics では、caffeine や fumaric acid のようなコーヒー関連化合物が変化し、GABA や IPA のような神経活性化合物はコーヒー摂取者で減少した
- ICA にも変化が見られ、これは腸内細菌由来の tryptophan 代謝産物として、IL-10 と AHR を介した腸恒常性と結びつく項目としてあわせて論じられている 52
- コーヒー摂取者は非摂取者とは異なる gut microbiome 構成を示し、alpha-diversity の変化も確認された
- 尿データは カフェイン由来代謝産物 と (poly)phenol 由来代謝産物 を明確に区別し、便プロファイルは主に (poly)phenol 代謝を反映しており、caffeinated 群と decaffeinated 群を区別できなかった
- 尿で測定された phenolics では 個人間変動 が非常に大きく、腸内マイクロバイオームが phenolic catabolism の個人差に影響しうるという解釈と符合する 29 30 59
- NCD 参加者では、より低い 衝動性 と 情動反応性、より良い認知の安定性、より低い炎症リスク、より安定した血圧、識別可能な腸内マイクロバイオーム・代謝産物プロファイル、カフェイン離脱症状の回避といった利点を示す傾向がみられた
- 同時に caffeinated コーヒー は不安、心理的苦痛、血圧を低下させ、注意力とストレス対処を改善し、decaffeinated コーヒー は睡眠、身体活動、記憶を向上させた
- 両者ともストレス、抑うつ、衝動性、炎症を低下させ、気分と認知パフォーマンスを高める傾向を示した
- 研究の限界についても論じられている
- 最終的に、コーヒーは 情動反応性、免疫応答、微生物構成 に識別可能な効果を示し、microbiota-gut-brain axis の調節因子としての潜在性が強調された
方法
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倫理承認
- 研究プロトコルはCork Teaching HospitalsのClinical Research Ethic Committeeの承認を受け、識別番号はAPC115である
- ClinicalTrials.govにはNCT05927038およびNCT05927103として登録された
- すべての参加者からinformed consentを取得した
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訪問手順とコーヒー介入
- screening visitはUniversity College Corkで実施し、M.I.N.I version 7.0.2、CTQ、ROME-IVで精神的健康と消化管の健康を評価した 63 64
- 日常的なカフェイン摂取は7-day caffeine consumption diary、言語IQ評価はNARTで実施した 65
- baseline前の1週間はNCDとCDの両群とも他の種類のカフェイン飲料とdark chocolateを避け、CDでは普段飲んでいるコーヒーのみ例外として許可した
- washout後、CDには提供されたコーヒーを1日4 sachets、3週間飲むよう案内した
- 提供したコーヒーはNescafé Classic caffeinated or decaffeinatedで、1 sachetあたり1.8 g instant coffeeだった
- 介入期間中は他のコーヒーやカフェイン飲料は許可されず、hot water、milk、sugarは参加者が選んで一緒に摂取した
- 追加のstool sampleは離脱開始後day 2、day 4、介入開始後day 16、day 18、day 28に収集した
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除外基準
- 有意な急性・慢性疾患、避妊薬・ホルモン補充剤を除く薬剤服用、antibiotics・probiotics・prebioticsの使用、vegan食、発酵食品の過剰摂取、高血圧、妊娠・授乳、現在の喫煙、英語非習熟、dyslexia・dyscalculia、他の試験に参加中の場合などを除外した
- antibiotics、probiotics、prebioticsは参加前に最低4週間 washoutが必要だった
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食事摂取量の定量化
- 7-day food diaryをbaseline、pre-intervention、post-intervention前の3回作成した 66
- Nutriticsでmacronutrient摂取量を定量化した
- food intakeはweighted方式で処理した
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(poly)phenol摂取量の計算
- 食事記録から合計1424個のfood itemを抽出し、このうち391個の非含有項目を除外した
- raw foodはPhenol-Explorer 3.6ベースのin-house databaseとマッチングし、対応しない食品は類似食品または文献で補完した 67
- 調理・加工中の重量変化はBognar’s tables、Phenol Explorer、CREA yield factorで補正した 68 69 70
- Microsoft Accessでfood composition tableとintake tableをマッチングし、mg/100 g基準の含有量を掛けて摂取量を算出した
- 総クラスはflavonoids, phenolic acids, lignans, othersに分けて分析した
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カフェイン摂取量の定量化
- 7-day caffeine consumption diaryで過去7日間に摂取したすべてのカフェイン飲料を記録させた
- 飲料の種類、cup数またはml、ブランド、調製方法を記録し、これを基にmg caffeine/dayを計算した
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自己報告式質問票と認知課題
- Visits 2、3、4でPSS, ERS, UPPS-P, HSCL, BDI, STAI, PSQI, IPAQ, GI-VASを実施し、便形状はBristol stool chartで報告した 71~79
- washoutとinterventionの期間中、CDはCWSQ, QCC, VAS-Fでcaffeine cravingと疲労を追跡した 79 80 81
- ModReyは20語の単語リストAとBを用いたepisodic memory検査である 82
- PALはCANTABベースの視空間記憶検査で8レベルで構成され、visit 2とvisit 4でのみ実施された
- ERTは6つの基本感情を識別するCANTABの情動処理課題であり、visit 2とvisit 4でのみ実施された
- PASATは60個の数字が提示される2 trialsで構成され、visit 2、3、4で実施された
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SECPT
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生物学的サンプル
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サンプル解析
- 唾液コルチゾールはCortisol ELISA kitで測定し、サンプルは1:3希釈して重複測定した
- 炎症マーカーはMSD MULTI-SPOTシステムでTNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IFNγ, CRPを測定した
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糞便DNAはQIAamp Power Faecal Pro Kitで抽出し、NovaSeq 6000 S2 flow cellでショットガンシーケンシングを実施
- raw sequenceの品質評価はFastQC、host filteringはBowtie2 + Kneaddata、分類学・機能プロファイリングはwoltkaで実施 89 90
- Woltka SOPは公開されている
- Gut-Brain ModulesとGut-Metabolic ModulesはGomixerのR版で算出 91
- semi-polar metabolite分析はMS-Omicsが実施し、装置にはThermo Scientific Vanquish LCとOrbitrap Exploris 240 MSの組み合わせを使用
- SCFAは酸性化とdeuterium labelled internal standardsを用いてGCベースで分析
- 尿の標的代謝物はUHPLC-ESI-QqQ-MS/MS、pyridinesは別個のtriple quadrupole設定、creatinineはUHPLC-ESI-MS/MSで分析
- 糞便の標的代謝物は52化合物をSRM modeで測定し、計123件のfaecal samplesを各1回分析 Supplementary Data 23
- 標的代謝物データはMetaboLights repositoryのMTBLS13494として公開されている 92
-
ADORA2A遺伝子型解析
-
バイオインフォマティクスと統計
- 追加データ処理はR 4.2.0とRstudio GUI 2022.2.2.485で実施
- species level基準でサンプルの60%未満のprevalenceのtaxaはalpha diversityを除く分析から除外
- PCAはclr transformed値で実施し、zero値はconst approachで置換
- beta diversityはAitchison distance、評価はvegan packageのPERMANOVA、alpha diversityはiNEXTで算出
- differential abundanceには線形モデル、longitudinal repeated measuresにはlinear mixed effect modelsを使用
- 変数選択はBenjamini-Hochberg procedure、閾値はq-value 0.2
- 主要評価指標はマイクロバイオームの組成と機能で、副次評価指標には腸内微生物代謝産物、SCFA、コーヒー関連代謝産物、認知パフォーマンス、急性ストレス反応、末梢血炎症プロファイル、CARが含まれる
- サンプル数計算はg*Powerで実施し、群ごとの最小必要サンプル数は18人、総必要数は36人に設定
- 最終的に118人の潜在参加者を選別した後、92人を登録し、62人を最終募集
- 統計解析はSPSS version 28とR version 4.2.0を使用し、外れ値はGrubb’s testで特定後に除去
- baselineのNCD 対 CD比較には主にGeneral Linear Model Univariateを、それ以外の解析にはMixed ModelsとBonferroni事後比較を使用
- カテゴリカルデータはPearsonのカイ二乗検定、有意基準はp < 0.05
データとコードの可用性
- 非標的メタボロミクスデータは、MetaboLights の MTBLS13401 に登録されている
- 標的メタボロミクスデータは、MetaboLights の MTBLS13494 で提供されている
- マイクロバイオームのカウントデータは Zenodo の 10.5281/zenodo.18661295、参加者メタデータは 10.5281/zenodo.18348935 にアップロードされている
- 生のマイクロバイオームデータは、ENA データベースのアクセッションコード PRJEB108545 として提供されている
- すべての元コードは GitHub で公開されている
1件のコメント
Hacker Newsの意見
カフェインを10年以上、それもコーヒー以外の形で日に何度も習慣的に摂っていたが、大きなメンタルヘルス上の事故を経験し、そのせいでしばらくやめざるを得なかった
その後は以前の習慣には戻らず、耐性も消えたので、カフェインをたまにだけ摂って、カフェインのない日と比べられるようになった
そうして見ると、カフェインは認知に強く影響する強力な向精神性物質で、以前は依存していたので気づかなかったが、今はその感覚を心地よいとは感じない
カフェインを摂らなくなると高炭水化物や砂糖への渇望が大きく減って、減量がずっと楽になり、論文で言う衝動性とも関係がありそうだった
その一方で、しばらくの間は深い抑うつ感と快感消失があり、これは普通に想定される離脱期間よりずっと長い3〜4か月ほど続いた
カフェインで高まるドーパミン信号に脳が慣れすぎていて、それがなくなることに適応する間、かなり長いことひどい状態だった
全体としてはやめて正解だったと思うが、やめようとする人にはとても慎重に進めて、精神状態を綿密に観察することを勧めたい
自分の場合は、もっと気分が不安定になり、衝動的で、刺激に過敏になり、すぐ苛立つ
1日1杯飲むだけでも神経質になり、汗が増え、忍耐力が落ち、何もかもが遅すぎるように感じる
本当に巧妙な薬物で、どれだけ人を変えるか自分でも気づきにくい
4日間ほとんど食べられず、熱も長引き、元に戻るまで4週間ずっとだるかった
その4週間はコーヒーも酒も飲めなかったが、以前はこの12年間、どうすれば確実に片頭痛が来るかを嫌というほど知っていたのに、その後は片頭痛が来なくなった
自分にとってコーヒーの利点は主に儀式性と味だったが、睡眠が8時間より1分でも短いとほぼ確実に片頭痛になるという代償を払うほど大きくはなかった
ちなみに、普段はミルク入りコーヒーか朝のiced coffeeをほぼ毎日1杯飲む程度だった
その時期を過ぎてからは、以前と同じ量を飲み続けてもずっと良くなり、より休めた感じがして、長い間自分で引きずり込んでいた沼から抜け出したような上昇気流に乗った
だからコーヒーが常にメンタルヘルス問題の原因とは限らず、時には人を助けることもあると思う
自分は主に早朝5〜7時ごろに定期的にコーヒーを飲み、朝に胃をあまり刺激したくないときやランニング前には、たまにCelsiusも飲む
以前はTHCも使っていたが、自分には強い不安を引き起こすので今はやっておらず、酒も飲んでいたし、最近はMDMA/ketamine補助療法を受けていて、良い意味で驚くほどの効果を感じ続けている
今カフェインを少しずつ減らしているところなので、オンのときとオフのときで実際に何が違うのか本当に知りたい
ISICのようなコーヒー業界団体が資金を出していたのは、目立つ利益相反だ
著者らも開示はしていたが、十分に深く扱ってはいないように見える
行動面ではコーヒーを飲む側のほうがより衝動的で感情反応性が高く、飲まない側のほうが記憶力が良かったと言っているのだから
一度カフェインを6か月断ったことがあるが、最初の2週間は地獄で、その後は渇望がほとんど消えた
ところが人生が本当にきつくなってストレスが増え、また戻ってしまい、今は低脂肪乳を少し入れたエスプレッソを飲んでいる
正直、今の生活はあまりに現実的でストレスが大きく、もう一度やめる気にはなれない
機能はしているが、どこか常に満たされない低強度の気分障害が未診断のままある人もかなり多く、カフェインがその魂の隙間を埋めるパテの役割をしているのではないかという気もする
なので朝ごとに大きなカップを3〜4杯飲む元のルーティンに戻った
いつも頭が鈍く、画面をぼんやり見つめながら脳が情報処理を拒否するようなときがあった
睡眠時間にもものすごく敏感になって、8時間より少しでも短いと1日が悲惨になった
子どものころから黒いsun teaをリットル単位で飲んでいたので、脳の発達が少し違っていたのかもしれないと思う
だから今は錠剤でカフェインを厳密に管理していて、正午前に最大200mg、人生がそこまでフルスチームでないときは50〜100mgまで減らしているが、このやり方は合っている
仕事に使うエネルギーをわざと回収して、自分の時間に回している感じがして、かなり楽しかった
ただ、自分の魂に穴があるとは思わないし、カフェインは自分の性格を少し悪くすると感じる
自己投薬のように使っている人は多いと思う
自分はエスプレッソをカフェインのためでもあるが、ドリップやフレンチプレスより腸にずっと優しいからという理由でも飲んでいる
1日3〜5杯を中程度のコーヒー消費と呼ぶのは少し変だ
自分の感覚では3杯でもすでに多い
そのうえ標本も小さく、全員アイルランド人なので限界が大きい
それ以上になるとたいていデカフェを混ぜる
カップの大きさを標準化して考えれば、人はたいていもっと大きなカップで飲むので、朝の大きなカップ1つと午後に1つだけでも、研究基準では5杯に近づくかもしれない
もしかすると米国式の118ml coffee cup基準かもしれない
118mlから250mlまでばらつく単位を科学論文でそのまま使うのは、論文全体の信頼性を損なう
この論文はコーヒーが悪いと言っているわけではない
むしろ全体としては、やや中立的あるいは有益寄りだ
より広い科学文献を見ると、コーヒーは2型糖尿病リスクの低下、パーキンソン病リスクの低下、全死亡率の低下と関連している
もちろん、人によっては不安、手の震え、睡眠悪化、心拍数増加のような欠点もある
コーヒーをたくさん飲んでいたころ、3日間のバックパッキングにインスタントを持っていくのを忘れてずっと頭痛がしていたが、文明圏に戻ってすぐMountain Dewを飲んだら5分で治った
それを見てこれは割に合わないと判断し、徐々にやめた
その後は片頭痛の頻度がかなり減った
ただ、コーヒーが好きすぎてデカフェに切り替えてみたら片頭痛がまた頻繁になり、そこで完全にやめた
副作用さえなければ当然飲み続けていただろうが、今は熱い炒り麦茶を飲んでいる
もちろんコーヒーとは違う
こういう研究は本当に興味深いが、ここではn=62なので結果は弱く見える
せいぜい、あり得る効果を示唆する程度だと思う
また、食べ物は何であれマイクロバイオームに似たような影響を与えうるのに、ここではカフェインを切り分けて試験していない
実際の消費のされ方に近いという点ではむしろ良いが、他の普通の野菜いくつかでも似た結果が出る可能性を排除しにくく、そのぶん有用性は低い
カフェインは衝動性を大きく刺激する物質だ :)
https://rarehistoricalphotos.com/nasa-spiders-drugs-experime...
カフェインを切り分けてテストしていないと言っているが、カフェイン入りコーヒーとデカフェコーヒーの両方を試験していて、どちらでも同じ効果が見られただとすれば原因はカフェインではなく、コーヒーの中の別の成分である可能性が高い
カフェインはとてつもなく強力な薬物だ
国の人口の大きな割合が、事実上ほぼ常にこの薬物に酔った状態で暮らしていて、ほとんどすべての街角でこれを供給する巨大産業が回っているというのは、かなり驚くべきことだ
しかも主に子ども向けに売られる甘い飲料で、この薬物を子どもたちに摂らせていることにも概して無頓着すぎる
この規模を考えるとかなり目がくらむ
もちろん今朝はまだコーヒーを飲んでいないので、少し寝ぼけたことを言っているのかもしれない
人間はもともと世界中で非常に多様な食生活に適応してきたし、それが私たちの種の成功理由の一つでもある
多くの集団は弱い向精神性物質を頻繁に摂取し、より強いものは特定の状況でたまに求めていたように見える
野生植物そのものがある程度の活性成分を持つことも多く、完全に避けるのも簡単ではない
欲しがり方もまったく同じだと気づき、結局コーヒーも一人で新聞を読みながら楽しむただの薬物にすぎないのだと腑に落ちた
朝いちばんにそれを思い浮かべるのも、自分が依存しているからで、今は冷静にやめようとしているところだ
それが砂糖だ
高度に精製され純粋である点まで似ている
以前はカフェインをまったく摂っていなかった
10代と20代前半に何度か飲んだときは、胸がドキドキして心臓が速く打ちすぎた
しかもそれはレバノン風の濃いカルダモンコーヒーだったので、良い例ではないかもしれない
その後34歳で初めての交代勤務の仕事を始め、遅番や夜勤が入るようになって飲み始めた
最初はフレンチバニラのような fancy coffee を飲んでいて、1年ほどして最初のStarbucksができたときには venti quad shot latte まで飲んでいた
その後エナジードリンクの販売が許可されたが、朝食代わりに750mlのRockstarを飲んだ後で筋肉のけいれんが起き、少し減らしたほうがいいと感じた
今は夜に小さなコーヒーを1杯くらいで落ち着いていて、たまにはそれも飲み切れない
自分はコーヒーの代わりにtheacrineの錠剤に切り替えたが、そのほうがずっと気に入っている
不安が増えないのに、明晰で集中した感じがあり、睡眠にもまったく影響しないようだ
コーヒーをやめるのがあまりに難しかった点も本当に嫌だった
ただ、錠剤の形であることは気に入らない
自分で theacrine 飲料を作ってみたこともあるが、苦すぎてまともなレシピが見つからず、今でもchicory + theacrineの悪夢が残っている