最大の問題は、Abeta 42 peptide fragmentを原因として固定してしまったことにあったと思う。
こうした単一対象への執着は、チームプレイヤーに報いる研究費構造とうまく噛み合っていた。
Karl Herrupの How Not to Study a Disease はこのテーマを扱った優れた本で、多くの敵を作っただろうが、概ね正しいことを言っていたと思う。
現在のコンセンサスは、私たちがアルツハイマーと呼んでいるものは実際には異質な疾患群であり、複数の要因が一緒に寄与しているというものだ。
1件のコメント
Hacker Newsの意見
2010年にアミロイド凝集体で学部研究をしていて、動機はアルツハイマーだった。
当時出ていた論文を見ても、これは疾患の直接的な機序的なつながりというより、実質的には症状に近いという方向性がかなり明確だった。
それがもう16年前の話だ。
当時は生物学的モデルがあり、そのモデルで活性を示した薬もいくつもあって、人でもある程度の有効性シグナルが見えていた。
問題はモデル自体が間違っていた可能性があることで、Pharmaは想像できる最大市場を追ってここに何十億ドルも注ぎ込んだ。
これが詐欺だったのか、単に間違った仮説だったのかは別として、人間の生物学にはまだ分からないことが多すぎる。
製薬が回り続けているのも、結局はこうした不完全な推定がある程度は当たるからだろう。
調べるならIn the Pipelineブログを見るといい。
依然として私たちが持つモデルの中では最良かもしれず、せいぜい土台が思ったより不安定だという意味であって、決定的な反証ではない。
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
https://www.science.org/topic/blog-category/alzheimers-disea...
それから、もっと面白い方面ならこれも見る価値がある。
https://www.science.org/topic/blog-category/things-i-wont-wo...
生物学には、もっともらしく見えても後で不完全だったり誤解を招いたりすることが分かるモデルが非常に多い。
Xが何であれ、Xのすべてのディテールを知らないという命題は常に成り立つ。
科学システムがどれだけ壊れているかをここで確認すべきで、これを直さなければ今後も何十年と何十億ドルをさらに失う可能性が高い。
この記事もずっと参考にしている。
https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
引用されている通り、アミロイド陣営が陰謀集団だったというより、自分たちが正しいと本気で信じていて、資金と関心をそこへ集中させるのが最善だと考えていたように思う。
しかし結果として、集団思考が医学研究の進展を何十年も遅らせることがある。
これはアルツハイマーだけの話ではなく、FDA承認文化にも責任回避の傾向が強く、多くの患者を救えたかもしれないリスク受容プロファイルを採れない面があるように見える。
アルツハイマー領域では、FDAは患者・介護者団体や製薬会社に引っ張られるより、有効性の立証にもっと厳格であったほうが良かったかもしれない。
初期にあるフレームワークやパターンを選んでその上に全部を積み上げると、後から基盤が間違っていた証拠が出ても、切り替えコストが大きすぎて、壊れた基盤の上に建て続けるほうが安くなる。
アミロイド仮説は一種の技術的負債であり、「cabal」は陰謀というより埋没費用を合理的に防衛したものに近く見える。
小さなプレイヤーでも、以前は手が届かなかった資源を使って定説に挑む結果を出せるようになってほしい。
そうでなければ、今の支配的な同業者集団が退くまで自分がアルツハイマーにならないことを祈るしかない。
ひとたび広く受け入れられた真実がXになると、Xに反する、あるいはXが誤りであることを示す論文は出版されにくく、結局資金も枯れる。
nefarious、fraud、corrupt といった言葉が多く付けられていたが、誰かが積極的に害を与えようとしていたわけではないと思う。
本当の被害は集団思考と、別の原因を研究するための資源を吸い上げたことから生じた。
以前HNで、アルツハイマー研究者だという人が、代替仮説で資金を得るには提案書にもbeta amyloidへの最低限の言及を載せなければならなかったと話していたのを覚えている。
すべてが無駄だったのかといえばそうでもなく、今は beta amyloid が依然関与しつつも、アルツハイマーは多因子疾患だという方向に向かっているようだ。
研究システムが新しいアイデアにもっと開かれていれば、そうした別の原因も何十年も前に掘り始められていたはずだ。
最大の問題は、Abeta 42 peptide fragmentを原因として固定してしまったことにあったと思う。
こうした単一対象への執着は、チームプレイヤーに報いる研究費構造とうまく噛み合っていた。
Karl Herrupの How Not to Study a Disease はこのテーマを扱った優れた本で、多くの敵を作っただろうが、概ね正しいことを言っていたと思う。
現在のコンセンサスは、私たちがアルツハイマーと呼んでいるものは実際には異質な疾患群であり、複数の要因が一緒に寄与しているというものだ。
一部のデータが望ましい結果を作るために意図的に操作されたと主張しており、出演者の一人はこのテーマで別の本を書いた著者だという。
正確さは保証できないが、少なくともずっと無害ではない話だったと見ている。
よく分かっていない複数の別物をまとめて一つの広いラベルで呼んでいるケースのように見える。
偽物に近い「科学」のせいで、莫大な金と研究が実質的に虚構のような方向へ流れていったという話だ。
人々が「the science」を称賛するとき、実際には科学的方法を意味しているのだが、その方法を実行する主体が不完全で時に自我の強い人間だという事実はしばしば忘れられているように思う。
少なくとも一部のアルツハイマーでは、amyloid-betaが因果的に関与しているという遺伝学的根拠は依然として非常に強い。
LecanemabやDonanemabのような薬が進行を遅らせることも、アミロイド仮説を支持する強い証拠だと思う。
本当のハードルは病的な形態の amyloid-beta を標的にするのが難しかったことで、製薬会社はなぜか脳内の固形アミロイド塊のほうにより注力していた。
開発が遅い大きな理由は、製薬開発にとても長い時間がかかるからだ。
新規化合物は実際の患者に届く前に安全性試験だけで2〜3年は必要で、アルツハイマーのような進行の遅い疾患では、奇跡的な薬でない限り有効性を見るのに最低2年の追跡が必要になる。
最新の系統的文献レビューでもそうで、だからといってアミロイドに何の役割もないという意味ではない。
単に治療時点が遅すぎるのかもしれない。
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
悪意より無能で説明せよという言い方はあるが、アルツハイマーは結局老化の産物だと思う。
そして老化自体は強いイデオロギー的逆風を受けるテーマなので、医療システムは根本原因ではなく、病気という形の症状の集合だけを扱おうとする。
だから、私たちがアルツハイマーと呼ぶ症状の束を治療するのは、どうしてもより難しくなる。
ところが、NIAの2025会計年度45億ドル予算のうち約60%はアルツハイマーと関連認知症に向けられ、老化の基本メカニズムを研究するDivision of Aging Biologyには9%しか行かない。
内輪の冗談では、NIAのAはAgingではなくAlzheimer’sのことだと言うほどだ。
さらに皮肉なのは、後にADになる人だけに絞って認知の軌跡を合わせると、検査スコア分散の半分近くが年齢だけで説明できる点だ。
私たちは病気よりも老化時計に7分の1しか使っていない。
老化を自然だから良いもののように見るのではなく、病気として扱ってほしい。
脳は動的システムであり、私たちの理解はまだかなり不十分だ。
退行しないためには能動的な維持プロセスが継続して回っていなければならず、睡眠不足が最終的に致命的になり得るのもおそらくそれとつながっている。
科学は関連するプロセスを列挙する段階ですらまだ遠く、仕組みを完全に理解するのはなおさらだ。
アルツハイマーは単一故障点の疾患というよりメンテナンスの調節異常に近く、リスクを上げたり下げたりする要因が多い。
予防はずっと良くなっていて、発症率を5分の1に減らしたり、症状発現を寿命の外側まで遅らせたりできるかもしれないが、単一の「治療薬」があると期待するのは願望に近い。
またコマのように、いったん軸がぶれ始めると元の安定状態に戻すのは非常に難しく、せいぜい速度を少し遅らせる程度かもしれない。
さらに不都合な可能性として、有効な介入の大半が社会的・生活習慣的要因だとすれば、人々にそれを実際に享受できる選択肢があるのかという問題が生じる。
運動と活動的な生活に必要な時間・エネルギー・設備・資源だけ見ても、すでに中等度の保護効果が知られている。
Harvardから出た比較的最近の研究、つまり脳内の低いリチウム濃度が多くのアルツハイマー症例の原因かもしれないという仮説が本文で触れられていないのは意外だった。
まだ初期段階で大半はマウスモデルだが、死後のヒト脳組織の差異も報告した上で仮説を立てていたと理解している。
私の最大の懸念は、治療候補が特許化できない一般的なサプリメントであるlithium orotateなので、十分な研究が行われないかもしれない点だ。
中年で家族歴もあるので、私はすでに服用を始めた。
何十年もサプリメントとして売られていて、その用量では副作用の可能性がきわめて低く見えるので、最悪でも金を無駄にするだけで、それくらいなら認知症予防の可能性に比べて受け入れられると思う。
例として挙げている資料はこれだ。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
より良いヒト研究をリンクしたほうがいい。
私もあまり知られていないサプリを少し試すことはあるが、その種の研究だけで人間に安全だという結論に絶対加点してはいけない。
個人的には1日1mgでも少しだるくなって集中しづらくなったので、2日で保守的にやめた。
慣れた可能性はあるが、その程度の反応だけでも飲み続けたいとは思わなかった。
私もorotateを飲んでいるが、別のコメントと同じくひどく眠くなるので、1mg/日よりずっと少なくしている。
もしかするとそれは脳が「ゴミを片付ける」過程なのかもしれないと思ったりもする。
今日この少し前に、ここでDr Michael Nehlsがリチウムと認知症について書いていると勧めるコメントを見たが、今は消えていた。
1–5 mg lithium orotate、vitamin D、polyphenol が豊富な algae ベースの omega-3、毎日の運動、そしてアメリカでよくある加工食品ではないまともな食事でいい。
うちの祖母は94歳だが、今でも頭がとてもはっきりしていて毎回驚かされる。
https://michael-nehls.de/
核心は脳の低い glucose transportだ。
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8772148/
APoE e4がリスク因子なのも、グルコース輸送を調節しているからだ。
https://www.nature.com/articles/s41398-025-03550-w
結局、脳がエネルギーを失っていくということだ。
自分のbrain chemistryにはないほうがいいようだ。
全文を読んだわけではないが、amyloid hypothesisには明らかにしっかりした科学的基盤がある。
アルツハイマーは APP や presenilin 遺伝子の遺伝性変異によって起こり得て、その場合は40歳前後でも発症することがある。
一方で、65歳以降の孤発性アルツハイマーもあり、両者の脳病理は似ている。
特にアミロイドはAPPに由来し、presenilinがAPPを切断してAβペプチドを作る。
現時点では、APPまたはpresenilin変異で生じる早期発症ADと後期の孤発性疾患との間で、なぜアミロイドとtau病理が似ているのかをあわせて説明できる唯一の枠組みがアミロイド仮説だ。
しかもアルツハイマーを引き起こすAPP変異はすべて、分子の残り95%ではなくAβ amyloidに相当するかその直近の領域に集中している。
こうした観察を一つに束ねる別の説明が出るまでは、この仮説を支持する人たちは居続けるだろう。
アルツハイマー研究が何十年も停滞している理由は、単に欠陥のあるアミロイドモデルだけでなく、より大きな規模で老朽化しつつある biotech パラダイムにあると思う。
業界は長い間、単一の生物学的問題を解決する標的低分子を探してきたが、それはビジョン不足というより当時の技術的限界によるものだった。
しかし、連鎖的かつ全身的な疾患であるアルツハイマーを単一標的分子で扱うのは、配管全体が腐食しているのにパイプを一本替えれば解決すると期待するようなものだ。
こうした根本的なミスマッチが臨床の進展を妨げてきたのであり、今後の治療はむしろ腫瘍学が変化してきた道筋に似ていくと思う。
かつてはがんを治す普遍的な分子を探していたが、今では腫瘍の mutanome をシーケンスして個別化介入を組み立てるほうが現実的だ。
加齢とともに神経変性システムが壊れていくときも、同じレベルの生物学的複雑性が現れる。
伝統的な単一の低分子で、全域的に破綻しているネットワークを救うのは難しい。
真の突破口は、資本がこうしたレガシーな単一標的パイプラインから離れ、programmable biological systemsへ本格的に移るときに生まれる可能性が高い。