- 日本のJAIST研究チームが、両生類と爬虫類の腸内細菌を用いてマウスの腫瘍を完全に除去することに成功
- 日本産のニホンアマガエルから分離した Ewingella americana 菌株が、たった1回の静脈注射で 100%の完全奏効（CR） を達成
- この細菌は 直接的ながん細胞破壊 と 免疫系の活性化 を同時に誘導し、既存の抗がん剤より優れた効果を示した
- 正常な臓器にはまったく蓄積せず、毒性や副作用のない安全性 を実証
- さまざまな固形がんへの拡張可能性が示され、新しい抗がん治療パラダイム として注目
研究概要
- JAISTの研究チームは、日本のニホンアマガエル(Dryophytes japonicus)の腸から分離した Ewingella americana が強力な抗腫瘍活性を持つことを発見
- 研究成果は国際学術誌 Gut Microbes に掲載
- これまでの腸内微生物研究が、マイクロバイオーム制御や糞便移植などの間接的アプローチに集中していたのに対し、
今回の研究は 個別の細菌を直接分離・培養して静脈投与 する新たな治療戦略を提示
- 日本産のニホンアマガエル、イシガメドロング (Cynops pyrrhogaster)、ニホンカナヘビ(Takydromus tachydromoides) などから計45種の細菌を分離
- このうち9種が抗腫瘍効果を示し、E. americana が最も優れた有効性を示した
優れた治療効果
- マウス大腸がんモデル で E. americana を1回だけ静脈注射したところ、100%の完全奏効（CR） を達成
- 抗PD-L1抗体（免疫チェックポイント阻害剤）やリポソーム化ドキソルビシン（抗がん剤）よりも著しく高い効果
- 統計的に有意な差（p < 0.0001）が確認された
二重作用の抗がんメカニズム
- E. americana は 直接的な細胞毒性作用 と 免疫活性化作用 を同時に発揮
- 直接的な細胞毒性: 通性嫌気性細菌として低酸素の腫瘍環境に選択的に蓄積し、がん細胞を直接破壊
- 投与24時間後、腫瘍内の細菌数が約3,000倍に増加
- 免疫活性化: 細菌の存在がT細胞、B細胞、好中球を腫瘍部位へ誘導
- TNF-α、IFN-γ などの 炎症性サイトカイン が分泌され、免疫応答を増幅してがん細胞死を誘導
腫瘍特異的蓄積メカニズム
- E. americana は 正常な臓器にはまったく蓄積せず、腫瘍組織にのみ選択的に集積
- 低酸素環境: 腫瘍の酸素欠乏が細菌増殖を促進
- 免疫抑制環境: がん細胞のCD47タンパク質が局所的な免疫抑制を誘導し、細菌の生存を許容
- 異常な血管構造: 漏出性血管が細菌の組織浸潤を容易にする
- 代謝異常: 腫瘍特異的代謝産物が細菌増殖に有利に働く
優れた安全性
- 血中半減期は約1.2時間、24時間以内に完全に除去
- 肝臓、脾臓、肺、腎臓、心臓など 正常な臓器で細菌は検出されず
- 軽微な炎症反応のみが一時的に現れ、72時間以内に正常化
- 60日の長期観察でも 慢性毒性なし
今後の研究の方向性
- 今回の研究は、自然由来の細菌を用いた新しい抗がん治療法の概念実証 を確立
- 今後の計画
- 他のがん種への拡張: 乳がん、膵がん、メラノーマなどでの有効性を検証
- 投与方法の最適化: 分割投与、腫瘍内直接注射など、安全で効率的な送達法を開発
- 併用療法の研究: 既存の免疫療法および化学療法との 相乗効果の探索
- 研究チームは、未探索の生物多様性 が新たな医療技術の源泉となり得ることを強調
用語説明
- 通性嫌気性細菌: 酸素の有無にかかわらず生育可能で、腫瘍の低酸素環境で選択的に増殖
- 完全奏効（CR）: 治療後の診断検査で腫瘍が完全に消失した状態
- 免疫チェックポイント阻害剤: がん細胞の免疫抑制シグナルを遮断し、T細胞ががん細胞を攻撃できるようにする薬剤
- CD47: 「食べるな」というシグナルを出す細胞表面タンパク質で、がん細胞が免疫攻撃を回避する際に過剰発現する
研究支援
- 日本学術振興会（JSPS）科学研究費（23H00551, 22K18440）
- JSPS J-PEAKSプログラム（JPJS00420230006）
- 科学技術振興機構（JST）スタートアップ・エコシステム共創プログラム（JPMJSF2318）
- JST SPRINGプログラム（JPMJSP2102）
1件のコメント
Hacker Newsのコメント
昨年から父のがん治療に付き添う中で、この話題に深くのめり込むようになった
私はエンジニアで、生物学の専攻ではないが、遺伝子複製の過程で生じる突然変異を修復する酵素が第一防衛線（L1 defense）として働く点が興味深い
研究の多くは腫瘍の除去に集中しているが、むしろこの酵素自体を強化したり、複製エラーをよりよく修正する方向の研究はないのだろうかと気になる
一生のうち約10^16回の細胞分裂の中で、突然変異がL1を突破するのはほんの数回だけだ
このようなほぼ完璧なシステムをさらに改良するのは難しく、むしろ免疫系の強化の方が現実的なアプローチだ
すべての生物は複製効率を高めるよう進化するが、一定水準を超えると遺伝的浮動（drift）が選択圧より強くなり、エラー率が残る
個体群サイズがこの均衡を決め、小さな個体群ほど突然変異率が高い
この現象を説明する概念がDrift Barrier Hypothesisで、関連論文はこちらで読める
これをうまく説明したPhD Comicsの漫画がある
細胞にはアクセル（oncogene）とブレーキ（tumor suppressor）がある
たとえばRASは細胞分裂を促進し、TP53はストレスを感知して細胞の自滅を誘導する
がんは単なる点突然変異だけでなく、コピー数異常、染色体再編成、代謝変化など複合的だ
L1防御を強化するアプローチは技術的に非常に難しく、現時点では遺伝子編集技術の限界が大きい
その代わり、PARPやBRCA1/2のようなDNA修復遺伝子を標的とする薬剤が存在し、一部は治療に成功している
参考までに、がんの特徴を整理したHallmarks of Cancerシリーズも有用だ
たとえば変異したp53を補正する低分子研究がこの論文で紹介されている
「100%反応、副作用0%」とは、まさに世界を変えるニュースのように聞こえる
何か良すぎて疑うべき理由があるのだろうかと気になる
たいていこの種の初期結果は臨床につながらないが、今回の研究はPD-1/PD-L1経路を活用した新しいアプローチなので、かなり興味深い
慎重ながら楽観視する余地はある
論文をよく見ると、n=3と表示されたグラフが実際にはn=5と書かれている
単純なミスかもしれないが、データ操作が疑わしい
しかもPD-L1抗体を使った理由も不明だ。使用したColon-26モデルはPD-L1阻害剤にあまり反応しないことで知られている
嫌気性細菌が酸素の乏しい腫瘍内でのみ増殖して免疫反応を誘導し、健康な組織では排除される
数学者が「ひどい論文が多いほど偉大な業績も多い」と言うように、生物学でも先駆的な試みはしばしば荒削りなものだ
標本は小さいが、どちらも100%生存率を示していた
日本の研究論文がこういうふうに簡潔で明快なことはよくあるのだろうかと思った
もしかしてニュースリリースのことを言っているのだろうか？
タイトルに「in mice」が追加されていて本当に良かった
危うくがっかりするところだった
専門家ではない立場から見ても、腫瘍でのみ自己複製するメカニズムを作ったのは驚きだ
だから腫瘍内では増殖し、他の組織では死ぬ。本当に賢いアイデアだ
これが本当であってほしい
ニュースで聞く**「革新的ながん治療」のうち、実際に人に効いたものを見た記憶がない
たいていは結局化学療法と放射線治療に戻ってくる
それでも白血病がある程度治療可能**になったのは大きな進歩だ
5年生存率が0.5%ずつ上がるだけでも大きな成果だ
ただしメディアはこうした漸進的な改善より「革新的治療」ばかりを扱うのが問題だ
さらに実用化まで数十年かかる
それでも全体として生存率は着実に上昇している
太陽光やバッテリー技術のように、遅いが着実に進歩している流れだ
だが新しい治療法は実在し、人命を救っている
たとえば家族の一人は放射性リガンド療法によって転移性前立腺がんからほぼ治癒といえる水準まで回復した
BBC記事を見ると、ワニの血から抗菌物質を見つける研究がある
この分野にいる人間として言うと、これはマウス実験段階の誇張された主張だ
PD-L1抗体はPD-L1陽性がんにしか効かず、Doxyは古い抗がん剤だ
第2相、第3相試験の結果（PFS、OS、ORR、CRなど）を見るまでは意味がない
CAR-T療法の方がはるかに先行しており、最終的には主流になるだろう
臨床試験データがあまりに限られていて、実際の患者治療はいまだに確率ゲームのようだ
HeLa細胞のような実験モデルも現実の反映としては不十分だ
細菌を再注入したら、免疫系がすぐに排除してしまわないだろうか？
転移がんの場合は、それぞれに注入する必要があるのだろうか？
細菌が別の臓器に感染したらどうなるのか？
抗生物質による対策はあるのか？
腫瘍の大きさによって酸素供給は変わるだろうし、大きな腫瘍や微小転移にも効くのだろうかと気になる
研究でPD-L1抗体やDoxyを「標準治療」として比較したのは、単なるベースライン設定に見える
ただしCAR-T療法は固形がんでは依然として苦戦している
この研究の面白い点は、従来のように腫瘍環境に阻まれるのではなく、その環境を利用していることだ