- 老化で損傷した軟骨を再生し、膝の損傷後の関節炎発症を防ぐ治療法が、動物実験とヒト組織で確認された
- 核心は老化に関連するタンパク質15-PGDHを阻害する注射または経口薬で、老化したマウスの軟骨が厚くなり機能が回復した
- このタンパク質の阻害は、幹細胞を使わずに軟骨細胞の遺伝子発現を若い状態へ戻し、ヒアリン軟骨の再生を誘導する
- ヒトの膝関節置換手術で得られた軟骨組織も、同じ阻害剤で処理した後、組織再生の初期兆候を示した
- この研究は、関節炎の根本原因を直接狙う治療の可能性を示し、将来的に人工関節手術に代わる潜在力を持つ
老化軟骨の再生と関節炎の予防
- スタンフォード大学医学部の研究チームは、老化関連タンパク質15-PGDHを遮断する注射によって、老化したマウスの膝軟骨の喪失を回復させた
- 同じ治療は、ACL断裂に類似した膝の損傷後の関節炎発症も抑制
- 治療を受けたマウスでは、運動能力と関節機能が大きく改善した
- ヒトの膝関節置換手術で得られた軟骨サンプルでも、新たな機能性軟骨の形成が観察された
- 研究チームは、このアプローチによって注射または経口薬の形で老化または損傷した軟骨を修復できる可能性を示した
変形性関節症の根本的標的
- 変形性関節症(Osteoarthritis) は米国の成人の5人に1人に影響し、年間650億ドルの医療費を生じさせている
- 現在の治療は痛みの緩和や手術に集中しており、軟骨損傷を元に戻す薬は存在しない
- 今回の治療は、疾患の症状ではなく原因そのものを狙うことで、治療パラダイムの転換可能性を示す
老化酵素15-PGDHの役割
- 15-PGDHは老化とともに増加する**「gerozyme」**で、組織機能の低下を引き起こす
- 以前の研究では、この酵素を阻害すると筋肉量と持久力が増加し、逆に過剰発現では筋力が低下した
- 15-PGDHは骨、神経、血液細胞の再生とも関連している
- 軟骨では幹細胞の代わりに軟骨細胞(Chondrocyte) が遺伝子発現を変えて若い状態へ転換する
新しい組織再生経路
- 研究責任者Helen Blauは、幹細胞なしで成体組織を再生する新しい方法だとして、臨床的潜在力を強調した
- 共同研究者Nidhi Bhutaniは、この阻害剤が他のどの薬剤よりも強力な軟骨再生効果を示したと述べた
- ヒトの軟骨は弾性、線維、ヒアリンの3種類に分けられ、今回の研究は関節のヒアリン軟骨の再生に焦点を当てた
軟骨がうまく再生しない理由
- 老化、損傷、肥満などにより、軟骨細胞が炎症性分子とコラーゲン分解酵素を分泌する
- コラーゲンの喪失によって軟骨が薄くなり、痛みや腫れが生じる
- 関節軟骨には幹細胞がほとんど存在しないため、自然再生が難しいという限界がある
プロスタグランジンと再生のつながり
- 以前の研究で、プロスタグランジンE2(PGE2) が筋肉幹細胞の機能に必須であることが明らかになった
- 15-PGDHはPGE2を分解するため、これを阻害すると筋肉・神経・骨・肝臓など多様な組織の再生が促進される
- 今回の研究で、老化したマウスの膝軟骨では15-PGDHの値が2倍に増加していることが確認された
老化した膝での軟骨再生
- 研究チームは、15-PGDH阻害の低分子薬を腹部または膝関節に注射した
- いずれの場合も、薄くなった軟骨が関節表面全体で厚くなった
- 再生した組織は機能性ヒアリン軟骨であることが確認された
- Bhutaniは、老化したマウスでこの程度の再生が見られたのは驚くべき結果だと評価した
損傷後の関節保護効果
- ACL類似損傷モデルのマウスでも、阻害剤投与時に関節炎の発生率が大きく低下した
- 4週間、週2回投与すると、対照群比で15-PGDH値を半分の水準に維持
- 治療群では正常に近い歩行と荷重支持が回復した
- Blauは、正常レベルのPGE2増加は炎症ではなく再生を促進すると説明した
幹細胞なしで軟骨細胞を再プログラム
- 老化したマウスの軟骨細胞では、炎症および骨化関連遺伝子が増加し、軟骨形成遺伝子は減少していた
- 治療後、15-PGDH発現細胞の比率が8%→3%、線維軟骨関連細胞が16%→8%、
**ヒアリン軟骨関連細胞が22%→42%**へと変化した
- これは、幹細胞の介入なしに既存細胞の遺伝子パターンが若い状態へ戻ったことを意味する
ヒト軟骨組織での証拠
- 膝関節置換手術患者の軟骨を15-PGDH阻害剤で1週間処理した結果
- 15-PGDH発現細胞の減少、軟骨分解遺伝子の抑制、ヒアリン軟骨再生の初期兆候が観察された
- Bhutaniは、既存細胞の遺伝子発現変化を通じた再生可能性を強調した
ヒト臨床試験の展望
- 15-PGDH阻害剤の筋力低下治療向け第1相臨床試験で安全性と活性が確認された
- 研究チームは軟骨再生向け臨床試験の開始に期待を示し、既存の軟骨を再び成長させることで人工関節を避けられる可能性があると述べた
- 研究はNIH、Baxter Foundation、Li Ka Shing Foundationなどの支援を受け、
一部研究者は関連特許を保有し、Epirium Bioに技術移転されている
1件のコメント
Hacker Newsのコメント
何十年にもわたるマウス実験研究を総合して、上位300の介入・生活習慣・療法などをすべて一世代のマウスに適用してみたらどうなるだろう、と思う
最新の遺伝子編集、食事、環境、薬物療法、治療、運動、認知刺激などをすべて統合し、健康寿命とウェルビーイングを基準に繁殖させ、毎年最新研究を反映する形で進めるとよさそう
治療や手術が必要なときは、その疾患に関する最新研究を適用する
こうして蓄積された最適化された健康データを実際に活用すべきだと思う
ITPは、寿命と健康寿命を延ばせる物質を見つけるための**査読付き(peer-reviewed)**方式で運営されるプログラムで、毎年2月まで研究者が実験提案を提出できる
実験は遺伝的に多様なUM-HET3マウスを対象に、3つの機関（Jackson Laboratory、University of Michigan、UT Health Science Center San Antonio）で実施される
Scienceの論文リンクで、15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase阻害剤が軟骨再生を誘導するという結果を見た
早くヒト臨床に進んでほしい
Helen Blau教授は、この薬が軟骨再生でも近いうちに試験されることを期待していると述べた
筋力低下の予防のために投与されているが、一部の患者では関節炎改善効果が統計的に観察されるかもしれない
GLP1薬も似たような経路をたどった
ニュース記事などではPGDHiという名前しか出ていない
まるでソースコードを公開していないコンピュータサイエンス論文みたいだ
肩の関節鏡手術を受けたが、いまだに痛みのせいで動きが制限されている
中世式の治療ではない新しい方法で、もっと長く運動できるようになってほしい
20年かかったが、今は痛みなく完全な可動域を取り戻した
ときどき不快感はあるが、自分でほぐせるし、筋肉の緊張も維持できている
ヒトへの適用まではまだ何年もかかりそうだ
ほとんどの研究は実際の臨床につながらないし、一生のうちに結果を見られないこともある
第3相臨床試験前の段階の研究には印を付けておくといいのかもしれない
膝の人工関節手術患者の軟骨を1週間15-PGDH阻害剤で処理したところ、軟骨再生の初期兆候が観察されたという
臨床につながる希望はある
どうして良い研究はいつもマウスでだけ出てくるのだろう
Stanford Medicineの研究チームが、加齢関連タンパク質をブロックする注射で高齢マウスの膝軟骨損失を逆転させたという
そのため時間がたつほどマウスでは前向きな結果が出やすくなる一方で、ヒトとの相関は低くなる現象が起きる
Douglas Adamsの予言は当たっていたのかもしれない
でも真面目な話、多くの薬はマウスにはよく効いてもヒトにはそうではない
関節リウマチにも効くのか気になる
身近にこの病気で苦しんでいる人がいるので、なおさら関心がある
HNでマウス研究が上がるたびに懐疑的な反応が多い
非専門家として、どのコメントが根拠のある意見なのか見分けにくい
マウスモデルがヒト臨床で成功しやすい分野があるのか気になる
悲観ではなく現実的な話だ
身体のほぼすべての成長過程は化学物質で誘導できる
今では人々もこうした物質を摂取し始めていて、結果がどうなるか見守っているところだ
ScienceDirectの論文を見ると、関節炎を減らすとがんリスクが増える可能性もあるという内容がある
また走れる夢を見ている
脳が7kmくらいで静かになる、あの瞬間をもう一度感じたい
人生でたった一度でも10km走れたらいいのにと思う
もう走れないということを受け入れつつある
ときどき夢の中で走ると、とても自然で幸せなのに、それが現実ではないと気づいて目が覚める
それでも過去に走った記録が残っていることに感謝している
走るのが特別好きだったわけではないが、健康と達成感のためにやっていた記憶がある
あなたの恋しさがどんな感情か、よく分かる
個人的にはLeigh Brasingtonのガイドが役に立った
膝や股関節に衝撃を与えずに、走るのに近い感覚を得られる
知人は長い間ElliptiGoで代替運動をしながら幸せに過ごし、最終的にはまた走れるようになった
私も首の痛みのせいで、しばらくランニングの代わりにElliptiGoを使っていた
今は痛みなく歩くことすらできない
手術は可能だが、金属の挿入、長い回復期間、不完全な結果などを考えると実質的な解決策ではない
それでも、こうした研究が意味のある利用しやすい治療法につながることを願っている