虫歯の原因菌より優勢な遺伝子改変細菌
(astralcodexten.com)- Lantern BioworksのLuminaは、虫歯の原因菌と競合して口内に定着するよう設計された遺伝子改変 S. mutans 株で、成功すれば虫歯予防の方法を大きく変える可能性がある
- 中核株のBCS3-L1は、mutacin-1140の産生・耐性、乳酸の代わりにアルコールを生成する代謝、遺伝子交換を抑える変異を組み合わせ、競争力と安全性の両立を狙っている
- この菌株は、University of FloridaのJeffrey Hillmanが1985年に自然変異を持つ S. mutans を発見して以降、数十年にわたって追加変異を入れて試験した成果物である
- 適用は既存の歯の細菌を減らした後、綿棒で菌を塗布する方式で、一度定着すれば長く残る可能性があるため、伝播・除去・特殊疾患のような例外ケースが重要になる
- Lanternは2024年1月にProsperaで2万ドルの初期販売を開始し、その後はFDAのプロバイオティクス経路で米国の一般販売を目指している
LuminaとBCS3-L1の基本概念
- Lantern Bioworksは、虫歯を予防できる製品としてLuminaを開発している
- 製品の本質は、口内に定着して虫歯原因菌を競争で押しのける遺伝子改変細菌である
- この細菌自体は虫歯を起こさないよう設計されている
- 成功しても、歯磨きは補助的手段および審美上の理由から引き続き必要である
- BCS3-L1は、Luminaというブランド名で呼ばれる遺伝子改変Streptococcus mutans株である
- 一般的な S. mutans は歯に住み、残った糖を乳酸として代謝する
- S. mutans が一箇所に多く集まると、乳酸が歯のエナメル質を溶かし、虫歯を引き起こす
BCS3-L1の4つの改変
- BCS3-L1の設計は、口内生態系で勝ちながら虫歯を作らないよう最適化されている
- mutacin-1140という弱い抗生物質を作り、競合する口腔細菌を殺す
- mutacin-1140に耐性があるため、自分自身は死なない
- 糖を乳酸ではなくアルコールで終わる別経路で代謝する
- 同種の他の細菌と遺伝子伝達を調整する際に使うペプチドを持たない
- 各改変は競争力と安全性に直接結びついている
- 抗生物質産生は、口内で競争優位を得る仕組みである
- アルコール代謝は乳酸を作らないため、虫歯を引き起こす可能性を下げる
- ペプチド除去は、他の細菌がこの菌を無効化したり有用な形質を持ち去ったりするのを防ぐための仕組みである
発見からLanternによる確保まで
- BCS3-L1の出発点は、University of FloridaのJeffrey Hillmanが見つけた自然変異 S. mutans である
- 1985年、大学院生の歯の微生物を調べていた際、ある学生から自然に mutacin-1140 を作り、これに耐性を持つ特異な S. mutans 株を発見した
- Hillmanはその後数十年にわたり、乳酸の代わりにアルコールを作らせる変異と、遺伝子伝達関連の変異を追加して試験した
- HillmanはOragenicsを立ち上げてFDA承認を申請したが、求められた試験条件は現実的ではなかった
- 被験者100人は全員が「18〜30歳、着脱式義歯を保有、単身居住、学校区域から離れて居住」という条件を満たす必要があった
- Hillmanはそのような若い義歯使用者が100人もいるか確信できず、FDAが条件を変えなかったため、プロジェクトを断念して別の研究に移った
- Lantern創業者Aaron Silverbookは、特許が失効したこの菌株の商業化ルートを再び探ろうとしている
- 当初はHillmanの論文の手がかりだけで自力合成を試みたが失敗した
- その後Oragenicsと契約し、サンプルと完全な製法を受け取る代わりに**利益の10%**を提供することにした
適用方法と伝播可能性
- Luminaの適用は、既存の歯の細菌を減らす段階から始まる
- 使用者は特殊な軽石ベース製品で歯を磨き、既存の歯の細菌を除去する
- その後、綿棒で菌を歯に塗る
- 1回分で十分で、適用後は口内にほぼ永久的に残る可能性がある
- キスによる幾何級数的な拡散は大きなリスクとは見なされていない
- 元の菌株は40年前、自然状態で1人の大学院生の口から発見された
- 自然にBCS3-L1に似た菌を持つ人がすでに多い可能性がある
- 既存の口腔細菌がすでに定着しているため、Lumina適用時には特別な洗浄工程が必要になる
- ただし、継続的なキスや歯科洗浄直後のように既存細菌が弱っている状況では、ゆっくり移る可能性がある
- 頻繁にキスするカップルは、似た口腔マイクロバイオームを持つようになりうる
- この拡散速度は他の口腔細菌の拡散と同程度と見られている
- 新生児には伝播しうる
- 赤ちゃんには既存の口腔細菌がなく、親のキスなどで口腔細菌を得る
- 新生児には歯がないため BCS3-L1 は生存できないが、歯が生えた後の最初のキスなどで移る可能性がある
- 製品を使うと、将来の家系全体に伝わる可能性がある
- 除去可能性は残っているが、検証はされていない
- 口内のすべての細菌をなくすレベルの強力な口腔抗生物質処置が、BCS3-L1を除去できる可能性がある
- この方法は試験されておらず、副作用があるかもしれない
抗生物質分泌と口腔マイクロバイオーム
- 口内にはすでに抗生物質を分泌する細菌が存在する
- 微生物は互いに競争しており、抗生物質はその競争で使われる武器の1つである
- 細菌は自分の周辺だけを整理する程度に抗生物質を分泌するため、量はごくわずかである
- mutacin-1140曝露量は、医療用抗生物質の錠剤よりはるかに少ない水準と見られている
- Lanternは、mutacin-1140濃度が分泌細菌から「数十ミクロン」離れるだけで意味がなくなるほど希釈されると見ている
- mutacin-1140は消化管で生き残れない弱い抗生物質である
- Hillmanはこの抗生物質自体の商品化も試みたが、吸収されず分解が速すぎると判断した
- 元の菌株を持つ大学院生とHillmanの試験対象者では、目立った健康問題はなかった
- BCS3-L1が口内を「支配する」という表現は、S. mutans nicheを占めるという意味に近い
- 口内の他の細菌や真菌は引き続き存在する
- mutacin抗生物質が他の細菌に影響を与えることはありうるが、BCS3-L1に似た菌は野生にも存在する
- 多くの細菌や真菌が抗生物質を分泌するため、mutacin分泌生物が口内にいるという事実だけで極端な口腔マイクロバイオームの例外になるわけではない
- 抗生物質耐性の可能性は低いと評価されている
- 4つ目の変異は、BCS3-L1自身の耐性が他の細菌に「漏れる」ことを防ぐ
- 理論上は他の細菌が耐性を発達させることはありうる
- mutacin-1140は耐性ができにくい抗生物質であり、競合細菌はBCS3-L1が定着する前の短時間で耐性を獲得しなければならない
- Hillmanの観察では、BCS3-L1は何年にもわたって優勢に残り、耐性は生じなかった
- 1人の口でmutacin耐性株が生まれても、他人へ移りにくいため、広範な耐性拡散の可能性は低い
アルコール生成と例外ケース
- 人体にはすでにアルコールを作る細菌がいる
- 自動醸造症候群は、そうした細菌が過剰に増えて酔うほどのアルコールを作る状態である
- この状態は実際には非常にまれである
- 一般人は飲酒しなくても、自然血中アルコール濃度が約0.1 mg/dlある
- 悲観的な仮定では、BCS3-L1が約0.2 mg/dlを追加し、合計0.3 mg/dl程度になる
- これは一部の人が自然に持つ範囲であり、平均的顧客を自然血中アルコール分布の約50パーセンタイルから80パーセンタイルへ上げる程度である
- 酔いを感じる一般的基準の30 mg/dlや、運転不能水準の80 mg/dlとは大きく離れている
- 現実的な仮定では、BCS3-L1が作るアルコール量は自然血中アルコール濃度の基準でも意味がない可能性が高い
- 完全には研究されていない特殊ケースも残っている
- BreathalyzerはLanternが研究していないようで、アルコールが口内に直接あるため、血中アルコールより不均衡な影響を与える可能性がある
- 非アルコール性脂肪肝炎が高めの正常範囲にある内因性血中アルコールと関係する可能性があるという推測がある
- BCS3-L1は自動醸造症候群よりはるかに少ないアルコールしか作らないため、非アルコール性脂肪肝炎を引き起こす可能性は低いと見られている
- Antabuseはエタノールに反応する薬だが、BCS3-L1の想定血中アルコール濃度は約0.3 mg/dlであり、Antabuseは通常5 mg/dl付近で活性化するため、はるかに低い
- Lanternは、まだ考えていないエッジケースを提案した人に100ドルの報奨金を提供している
実際の適用事例と初期観察
- mutacinを分泌する元の菌株、すなわち変異1と2を持つ菌は野生に存在し、Hillmanが広範に試験した
- 4つの変異をすべて持つ菌株はHillmanによる一部の試験を受けたが、公式に自分へ感染させた人は最近までいなかった
- Aaron Silverbookは2か月前に菌株合成に成功した後、自分に適用した
- 彼は自分がアルコールに弱い方だと言いながらも、2か月間何の違いも感じなかったと述べている
- 初回感染時には、BCS3-L1がマイクロバイオームのほぼ100%を占める
- 既存細菌を意図的に除去した後で菌を入れるためである
- 時間が経つと他の細菌が再び入ってくる
- 年単位では、BCS3-L1が失った領域を取り戻して安定状態に達する可能性がある
- Aaronは、BCS3-L1の活動が最も高い時期をすでに過ぎた可能性があり、その時でも何も感じなかったと述べている
- Scott Alexanderの妻も約1か月前に感染しており、判断力の低下や衝動性の増加は観察されなかった
- ただし、未試験の遺伝子改変細菌株を自分に感染させる人であるという冗談めいた留保が付いている
販売計画と規制ルート
- Lanternの販売計画は2段階に分かれている
- 第1段階: 2024年1月にProsperaでバイオハッカー向けに2万ドルで販売
- 第2段階: 2025年ごろに米国の一般消費者向けに数百ドルで販売
- Lanternは菌株権利の確保と合成に40万ドルを費やしており、初期の優先事項はこの費用を回収することである
- 初期販売場所は、ホンジュラスのリバタリアン系 charter city であるProsperaである
- Prosperaは事前告知と同意のルールに基づいてバイオテック製品の販売を認めている
- 企業がリスクを開示し、患者が告知を受けたことを示す免責文書に署名すれば、望む治療を受けられる
- Prosperaではまもなく、バイオテックとクリプトの起業家・関心層向けの2か月間の大規模カンファレンスが開かれる予定である
- Aaronは、彼らが実験的な虫歯予防細菌に関心があり、2万ドルを払える人たちかもしれないと見ている
- 最低20回分の販売を期待している
- それ以外の希望者も、医療ツーリズムの形でProsperaの実験治療クリニックで受けることができる
- 米国での一般販売にはFDAの許可が必要である
- FDAが医薬品承認研究に到達しにくい基準をすでに設けているため、Aaronは別ルートを試そうとしている
- FDAは医薬品よりプロバイオティクスに低い基準を適用する
- 自然マイクロバイオームを変えるために摂取する細菌は、技術的にはプロバイオティクスである
- 遺伝子改変それ自体は除外理由ではなく、すでに承認済みの遺伝子改変プロバイオティクスも存在する
- 例としてZbioticsがあり、これは胃内でアルコール副産物を代謝して二日酔いを防ぐと主張する遺伝子改変 Bacillus 種である
- Aaronは、FDAがこの解釈を受け入れる可能性が最も高いと見ている
- このルートが通れば、GRAS、すなわちGenerally Recognized As Safe資格のために6か月の動物研究を行う必要がある
- その後、プロバイオティクスサプリメントとして販売する計画である
プロバイオティクス経路の曖昧さと回避可能性
- LuminaがFDAで安全と認められるなら、それが意図された制度なのか、それともプロバイオティクスがここまで破壊的だと想定していなかった抜け穴なのかは不明である
- 6か月の動物研究が、動物が酔うかどうかまで試験するのかは明確ではない
- そのような規定がある可能性は低いと見られている
- FDAは研究を審査し、酔いなどの懸念について追加質問をする可能性がある
- 人同士で菌を伝播させ、Lanternに金を払わないことも可能である
- 受け取る側は、歯科での強力な洗浄直後を待つか、歯科レベルの歯面清掃を自分で行う方法を見つける必要がある
- すでに菌を買った人の歯を綿棒でこすり、自分の歯に塗ることができる
- この方法には、唾液媒介病原体を移すリスクがある
- より複雑な手順を使えば、このリスクを避けられる
- Aaronはこのプロジェクトを概ね利他的なプロジェクトと考えており、歯科知識を調べて友人の歯を綿棒でこするほど切実な人に恨みはないと見ている
- 彼は、ほとんどの人が数百ドルの1回費用を払う方を選ぶだろうと見ている
組織、価格、参加方法
- Aellaは組織図に含まれており、Aaronは彼女をメディア・マーケティング顧問と説明している
- 初期製品を望む人は、ホンジュラスでの2万ドル版に登録できる
- 当時の予定日は2024年1月18日である
- 将来的に価格が下がると期待される製品としては非常に高価である
- Lanternは初期購入者に会社持分を含める方法などを検討している
- より低価格の選択肢を待つ人は通知を申し込める
- Lanternは投資家、ウェットラボの専門家、歯科医を探している
- 連絡先として
https://www.lanternbioworks.com/が示されている - バイオテック投資は難しく、専門家でない人には推奨されない
- 連絡先として
利益相反
- Lanternは主に合理主義者で構成されており、Scott Alexanderの友人たちが含まれている
- Scott Alexanderの妻は初期にLanternのためにコンサルティングを行っていた
- LanternはScott Alexander夫妻に無料サンプルを提案しており、これは記事執筆の報酬ではなく、妻の仕事に基づく提案である
- Scott Alexanderの妻はサンプルを受け取り、Scott Alexanderはまだ検討中である
- この記事は、好きな人たちが行っている興味深い仕事を紹介する性格が強く、本格的な調査報道ではないという留保が付いている
1件のコメント
Hacker Newsの意見
この話はあまりにも長く出回っていて、根拠は信じがたいほど弱く、主張も詐欺に近いように見える
出典：口腔マイクロバイオーム企業 Bristle Health の共同創業者
この主張がもっともらしいか真実かは別として、直接関係する内容なのに、上のコメントはこの点をまったく扱っていない
たとえばこの菌株が mutacin-1140 を作って周囲の他の細菌を殺せるなら、より高いpHでも生態的地位を維持できる。競合細菌に対抗する武器として、乳酸産生の代わりにバクテリオシン産生が入ったと見ることもできる
最初のチャートでは新しい S. mutans 菌株の定着率を測定しており、初期の90%以上からその後低下し、安定化する様子が示されている。提示された根拠をもっと直接扱ってほしい
また、この S. mutans 菌株は既存の口腔マイクロバイオーム全体に勝つ必要はない。mutacin-1140 が乳酸より生態的地位の形成に効果が低いとしても、既存の酸産生 S. mutans 菌株を押しのけつつ、マイクロバイオーム内に小さな拠点を維持できれば十分だ
ただ、本当に見たかったのは、その1年間におけるさまざまな虫歯原因菌の実際の比率だった。私たちが本当に気にするのは、この菌がそうした菌株をうまく殺しているかどうかだからだ
それでも、一度適用すれば口内に残り得る菌株をうまく設計したように見える。もちろん、適用前に既存細菌の大半を除去する特殊な洗浄手順が必要だとはいう
上のコメントは記事に出ている具体的な情報をほとんど扱っておらず、アイデアそのものに対する一般論のように見える
専門家が記事に反対の声を上げることは重要だが、一般論よりも記事内の主張や情報にもっと具体的に答えていれば、はるかに価値があっただろう
低pH環境に耐えられるかどうかと、低pH環境を作るかどうかは、大きく関係していない。その範囲のpHに鈍感なら、酸を分泌するかどうかにかかわらず、その生態的地位で生きられる
https://probiorahealth.com/product/probiora/
10年ほど前、創業者は野生型菌株を押しのけるという遺伝子改変細菌で始めた。規制当局は、おそらく唯一の正気な方法で反応し、私の見る限り、ヒトでの試験まで進めなかった
創業者の論文一覧：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Hillman+JD&cauthor_id=...
その後は野生株を大量培養して望ましい特性を持つ菌を探し、現在はそのうち3つを混ぜて販売している
追記：記事中の会社は Hillman 研究室の古い研究成果を販売しているが、Hillman はチームメンバーではないことが今わかった。そうであれば、この後続研究も高く評価してはいないだろう
類人猿の歯も酸に弱い程度は人間と似ているので、食事の影響で口内の別の細菌集団が虫歯原因菌を押しのけている、という筋書きだ。続いて、口腔細菌の生態系が共進化してきたという説明も加わる
私たちがこれほど苦労している理由は、わずか数十万年前ごろに食生活を急激に変えたからだということだ。その話の一部、おそらくより害の少ないマイクロバイオームがいずれ進化するというくだりが間違っている、と見ているようだ
「FDAは研究対象者100人を求めたが、全員が『18〜30歳で、取り外し式の義歯を装着しており、一人暮らしで、学校区域から遠い場所に住んでいる』必要があった。Hillmanは、そんな若い義歯装着者が100人もいるかどうかさえ確信できなかったが、FDAは不可能な試験要件を曲げなかった。Hillmanは諦めて別のプロジェクトに移った」というくだりが興味深い
FDAがこういう要求をできるというのは驚きで、大企業が嫌がる破壊的な製品を阻止するよい方法のように見える
人々を助けるかもしれないものから「守る」のが得意だ。私を含む多くの人は、害になるかもしれない治療から守られる代わりに、自分の癌に殺されることになる
FDAの職員の中に、歯科や口腔ケア製品の会社とつながりのある人がいた可能性はどれくらいあるのだろう。あるいは全米歯科医師会のようなところとか
有名な大企業と多く仕事をしていて、そのうちの1社が非常によく似た製品の承認を得ようとしていた。条件もここで説明されているものに似ていて、完全に健康でありながら義歯を装着していなければならなかった
1年ほどかけて3人くらい集めたところで、結局諦めて全体を取りやめたように思う
これは、FDA内部の誰かが自分なりに誠実であろうとした結果である可能性が高い。概して、手続きを踏まずに許可すると強い企業がFDAを訴えることができ、FDAはそれを避けようとする流れの下流にいる
「妻と私に無料サンプルを提案してくれた（この記事を書いた対価ではなく、妻の仕事の関係で）。妻は受け取り、私はまだ考え中だ」と書いていたが、これが口腔に定着する菌なら、著者がキスのない家庭に住んでいるとしても、実質的には無料サンプルを一緒に試した可能性が高そうだ
タイトルの「A genetically modified bacterium that outcompetes bacteria causing tooth decay」も二義的な文でよい。自然に読むと、遺伝子改変細菌が虫歯を引き起こすと理解できる。「bacteria」の前に「the」を入れるだけで曖昧さは消える
記事を読むまでは、自分が過敏なのだと思っていた
これはフロイト的失言だと信じることにした。つまり、逆のことをするふりをしながら虫歯を起こそうとしているという意味だ
歯科をビジネスとして見るなら、虫歯に対する恒久的で最終的な解決策は嫌なはずだ。子どもの頃に受けた歯科治療は、何かを治すというより、私がずっと「歯科治療」を必要とし続けるようにするためだったのではないかという不合理な疑いがある
前回とても高額な民間歯科に行ったときも、強く勧められた治療は私の歯を殺して、新しいものを買わせるものだった。巨大な歯科産業の何らかの強力な分派は、私くらいの年齢で歯を次々と殺していく人々が、将来歯を一式まるごと買うことに賭けているのだとかなり確信している
それでもThompson teethなら受け入れる。他の歯を噛める唯一の歯だから
ひとつ逸話を。曾祖母は102歳まで生き、虫歯が一度もなかった。最後まで自分の歯をすべて保っていた
あるとき介助者が認知症だと思って義歯を外そうとしたのか、口に手を入れようとしたところ、曾祖母はその人を噛んだ。すべての老人が認知症ではないということを学んでくれていればいい
私はその道の40%くらいまで来ている。虫歯はなく、歯科医に絶賛される。歯磨きはよくても1日1回だ
歯のエナメル質、歯の大きさ（小さい）、口腔内細菌叢の遺伝的な宝くじだと言われても驚かない
興味深いデータ点が2つある
よくある質問に答えると、食生活で特別にしていることはあまりなく、甘い飲み物はだいたい避けている。炭酸飲料は飲まず、コーヒーにも甘味料を入れない
誰かが私の口を綿棒で採取して、商業化に対するささやかなライセンスロイヤリティを払いたいなら連絡してほしい
食べ物を食べたあと、歯のどこかに食べ物が残っていたり挟まっていたりする状態に耐えられない。舌、水、別の道具で取り除く
口腔の「健康」が悪い多くの人は、口の中を漂う食べ物の量を認識していないのかもしれない。口の内部を認識したり「感じたり」する能力が育っていないためかもしれない
もちろん、虫歯で歯が腐り、それを放置しても口臭はよくある結果だ
私は毎晩の歯磨きに加えて「砂糖」で口をすすいでいる。それ以来、問題はない。
3年間にわたる erythritol、xylitol、sorbitol のキャンディ摂取が、歯垢と唾液の虫歯関連変数に与える影響: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24095985/
xylitol と erythritol は Streptococcus mutans のリアルタイムなバイオフィルム形成を抑制する: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32600259/
いつも予想していた通り、2種類の糖でうがいするほうがよい:
虫歯原因菌に対する xylitol と erythritol の単独効果および相乗効果の探索: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32286378/
大さじ2杯とぬるま湯50mlを使っている。あまりよく溶けない。ここに数滴追加する: https://www.apodiscounter.de/myrrhentinktur-hetterich-30ml-p...
このチンキ剤はアルコール含有量のため、米国では入手しにくいかもしれない。米国ではオイルベースの製品しか見たことがない。
たぶん50ml瓶なら、これが同じ製品のようだ。
https://www-apodiscounter-de.translate.goog/myrrhentinktur-h...
没薬の目的も気になる。レシピに突然登場した感じがする。
FDA が実際に研究にこうした要件を課したのか、確認する方法はあるのだろうか。公開記録に残っているのか、それとも彼らの主張に頼るしかないのか。
また、FDA が承認を難しくしているなら、なぜ EU のような他の地域で先に承認を得ようとしなかったのかも気になる。
関連記事:
日本で昨年ごろから注目された話だ。
Japan pharma startup to begin human trials of tooth regrowth drug in 2024
https://news.ycombinator.com/item?id=37638956
この特定の製品はさておき、遺伝子工学を用いた細菌治療には今後ものすごい可能性がありそうだ。
私たち自身のゲノムよりも細菌のほうがはるかに容易に変えられるし、腸内細菌叢への理解もようやく発展し始めたところだ。その理解が深まるにつれて、有益な変化を作り出す機会は間違いなく生まれるだろう。
チーズ職人たちも似た原理を利用している。チーズの良いカビが、悪いカビの定着を難しくする。
https://journals.asm.org/doi/10.1128/microbiolspec.cm-0008-2...
記事でリンクされていたレシピはここにある。オープンソースとして公開したように見える。
https://drive.google.com/file/d/1744h_8sozZJ2wMR9X-j1GbsXXON...