HIV予防対策
(science.org)- lenacapavirはHIVの治療と予防に用いられる抗ウイルス薬で、2022年の承認当時、市場に登場した初のカプシド阻害薬であり、大規模な予防臨床試験で異例の結果を出した
- ウイルスのタンパク質外被の組み立てを直接妨げる作用機序で、分子量968、フッ素10個、propargyl sulfone、fused cyclopropyl ringといった医薬品化学上の特徴が際立つ
- 南アフリカ共和国とウガンダの高リスク地域の女性ボランティア数千人に6か月ごとに注射した臨床試験で、HIV感染予防率が**100%**と示され、圧倒的な有効性のため中間解析の時点で試験が中止された
- 比較群は治療と予防の両方に使われるHIV薬の組み合わせだったが、少数の感染が発生し、毎日服用しなければならないレジメンの患者アドヒアランスが現実的な制約として残る
- この結果はHIVワクチンや他の予防薬の臨床試験の基準を大きく引き上げると同時に、年間100万件を超えるHIV感染を減らし得る予防手段として注目されている
lenacapavirの作用機序と予防臨床試験の結果
- lenacapavirはHIVの治療と予防のための抗ウイルス薬であり、2022年の承認当時、市場に到達した初のカプシド阻害薬だった
- このクラスはウイルスのタンパク質外被の組み立てを直接妨げるもので、HIVを標的とする複数の抗ウイルス作用機序の中でも、以前は成功例がなかった
- 化学的には、分子量968、フッ素10個、propargyl sulfone、fused cyclopropyl ringを持つ分子である
- 南アフリカ共和国とウガンダの高リスク地域の女性臨床試験ボランティア数千人に年2回注射した結果、HIV感染予防率は100%と示された
- この結果は学会発表で長時間のスタンディングオベーションを受け、関連論文はNEJMに掲載された
- 大規模臨床試験で100%の成功はまれな例であり、試験は圧倒的な有効性のため中間解析の時点で中止された
比較群と追跡臨床試験に生じた難点
- 標準的な比較群はHIVの治療と予防の両方に使われる薬剤の組み合わせだったが、このコホートでは小さいながら実際の感染率が残っていた
- この感染は薬物療法に対する患者アドヒアランスの不足による可能性がある
- 理論上は併用療法でも疾患を予防できるはずだが、大規模な実環境で毎日服用を維持するのは容易ではない
- 6か月ごとの注射は、こうした条件下でより安定した予防方法になり得る
- 男性を対象とした臨床試験は米国を含む複数の国で進行中で、結果は今年末または来年初めに出る予定である
- lenacapavirの結果はHIVワクチン候補の基準を非常に高くし、ワクチンや他の抗HIV薬の臨床試験設計を複雑にする
- 比較基準が感染0件であるなら、どのような対照群を置けるのかが問題になる
- 別の基準と比較することが倫理的かどうかも疑問として残る
- 現在、HIVは疾患を安定状態に保ちながら長く生きられる水準まで管理可能になっているが、それでもなお毎年100万件を超える感染が発生している
- 100%の予防結果と6か月ごとの注射方式は、HIV予防においてまれな水準の臨床成果と見なせる
1件のコメント
Hacker News の意見
ここでもうひとつ素晴らしい点は、この治療薬がまったく新しい系統の薬だということ。Derek Lowe の評価どおり、かなり精巧な薬で、2010年代後半にインテグラーゼ阻害薬（integrase inhibitor）である dolutegravir などが登場したとき、新規感染を90〜95%減らせる可能性があると見られていたが、この新薬はその目標をより現実的にしてくれそうに見える。
耐性のために、これまで有効だった薬を失うリスクは常にあるので、重複する選択肢の価値はいくら強調してもしすぎることはない。
https://www.youtube.com/watch?v=9IbzMbfEMIY
この35年以上で途方もない進歩があった。亡くなった姉の夫は血友病患者で、多くの米国の血友病患者と同じように[0]、製薬会社がリスクを知りながら販売していた血液製剤[1]の検査を拒んだため、HIV に感染した。
姉は夫をほぼ15年間介護し、彼は1996年にゆっくりと苦しみながら亡くなった。姉も HIV 陽性で、自分を介護してくれる人がいなかったため、同じように苦しみたくないと思い、1996年の Memorial Day の週末に自ら命を絶った。
皮肉なことに、最初のプロテアーゼ阻害薬が FDA に承認されたのは、その5〜6か月後だった。もし待っていれば今も生きていたかもしれないと思うと、なおさらつらい。
だから、HIV/AIDS を予防・治療・完治させるための研究を強く支持しているし、より良い薬と治療が必要だという点にも全面的に同意する。
ただし、HIV 薬の冗長性も含めて、どんな価値でも誇張され得る。「HIV 薬に十分な冗長性がなければ宇宙のすべての生命が消滅する」「太陽は2043年に爆発する」「6週間以内に海が沸騰して蒸発する」といった具合だ。
誇張は短期的な動機づけにはなり得るが、HIV/AIDS を長期的に止めるには、こうした表現は避けたほうがよい。論旨を安っぽくしてしまい、むしろ必要なリソースを減らすことにもなりかねない。
反対してもいいが、その場合は末期がんになるだろう[2]。
[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2917149/
[1] https://www.cbsnews.com/news/bayer-says-it-settled-decades-o...
[2] 今、私が何をしたかわかるよね？
この薬がどれくらい高くなるのか気になる。年に365回飲む薬より、年に2回注射する薬のほうがはるかに安くなり得るなら、大きな変化だ。
既存の毎日飲む錠剤は本当に高い。オーストラリアは PrEP が HIV 伝播を事実上なくせることを知っていたが、その費用を負担すると決めるまでに何年もかかり、議論も激しかった。
それは COVID 以前のことで、今は公衆衛生にお金を使うことにより好意的だが、安価な PrEPは、HIV 予防が本当に重要な貧しい国々で大きな違いを生み得る。
ジェネリックの Truvada は今では月30ドルほどなので、価格はそもそも製造原価の問題ではなかった。Gilead が Descovy の特許満了後に備えて、こうした新薬や注射剤を開発しているのは明らかに見える。
政府が保険会社に注射剤のカバーを義務づけることに頼っており、それが価格を押し上げている。
完治 = Xドルだとすれば、毎日の治療は X/365、毎月の治療は X/12、年2回なら X/2 になる。
その会社の幹部が「患者にとってより便利なので、利益の50/52を放棄しましょう」と言う場面を想像してみると、その演説をしてから解雇されるまで何時間かかるのか気になる。
理解が足りないのかもしれないが、これは大きな成果に見える。ただ、世界中のリスク群の相当数、たとえば世界のHIV発生を大きく下げるために推定6,000万人が注射を受けることになった場合、数年後にLenacapavir耐性株が増えるリスクはないのだろうか？
抗生物質の使用によって抗生物質耐性菌の割合が上がるのと似たことなのか、それともまったく別の話なのか気になる
2つ目の機序は、HIVゲノムの組み込みがすでに起きた場合に働く。Lenacapavirがウイルス子孫の産生を妨げ、「欠陥を生じさせ、ほかの細胞に感染できないようにする」
つまりHIVの生活環の初期と後期の両方で複製を妨げるため、ウイルスが適応しにくいと考えられる。現在広く処方されているPrEPであるDescovyやTruvadaも、1錠に異なる2つの薬が入っており、意味のある耐性増加にはつながらなかったのと似ている
耐性リスクがあるため、HIV陽性の人は複数の薬を組み合わせて服用し、PrEPであるTruvadaやDescovyも定期的なHIV検査を求められる。陽性に転じたら、薬の組み合わせによる治療に引き上げる必要があるからだ
真面目な話、感染因子によってはワクチンを回避するように進化できる場合もあれば、できない場合もある。ポリオの注射は毎年受けないが、COVIDやインフルエンザのワクチンは毎年受ける
HIVがこの薬を回避するように進化する道があるかどうかはまだ判断が早いが、そもそも集団内でHIVをどれほど効果的に排除できるかに関係している可能性がある
医学の臨床試験が有効性を理由に早期中止されるのは珍しいが、本当に良いことだ
研究参加者数やリスクについての言及がなかったので少し疑ったが、標本は小さくもなく、低リスク群でもなかった。論文にはこうある
「当初HIV陰性だった5,338人のうち、55件の新規HIV感染が観察された。Lenacapavir群2,134人では感染0件」
対照群での感染も、何もしていない人ではなく、別の予防薬を服用していた人たちで発生したものだ
実際に自分を守るには、どのような手順を踏めばよいのか気になる。たとえばHIV陰性の人が、HIV陽性の人、またはそのパートナーがHIV陽性である人と直接的な行為をする場合、どうすればよいのだろうか？
病院の予約を取り、特定の薬を希望すればよいのか、処方箋なしで買えるもののように追加でやるべきことがあるのかも気になる。
この分野は学ぶべき用語が多すぎる。PrEPはPEPとは違い、PEPもこの記事で言っているものとは別のようだ。最新の予防・防御手段を整理した2024年版ガイドがあるとよい。
かかりつけ医や安定して受診できる医療提供者がいない場合は、Planned Parenthoodが見つける手助けをしてくれる。長期的には、年2回注射するGileadのLenacapavirへ移行していく可能性が高い[2]。
現在の最善の状態は、抗ウイルス治療によってウイルス量が検出限界未満になることで、この場合は他者に感染させることはない[3][4][5]。
これは医学的助言ではなく、教育目的の情報である。個別の状況については医療専門家の指導を受けるべき。
[1] https://www.hiv.gov/hiv-basics/hiv-prevention/using-hiv-medi...
[2] https://news.ycombinator.com/item?id=40742163
[3] https://www.hiv.gov/hiv-basics/staying-in-hiv-care/hiv-treat...
[4] https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/treatment-prev...
[5] https://www.hiv.gov/blog/science-validates-undetectable-untr...
PrEPは性的習慣などからリスクが分かっている場合に定期的に服用し、PEPはすでにPrEPを服用中ではない状態で、特定の曝露の可能性がある出来事の後にだけ服用する。
可能なら曝露後よりも曝露前の予防の方がよく、曝露後の療法は体への負担が大きく、体調を悪くすることがある。
男性も同様で、異性愛男性のリスクは大きくなく、バイセクシュアル男性・ゲイ男性はリスクが高い。
HIV陽性のパートナーがいるなら、PrEPをきちんと服用するだけで十分に安全である。処方どおりに常に服用すればよい。
PEPは曝露した可能性があるときに使うもので、できるだけ早く受ける必要がある。緊急避妊薬と同様に、曝露後72時間以内でなければならないが、早いほどよい。
コンドームなしのカジュアルセックスをする人向けにはdoxypepもあり、淋病・クラミジア・梅毒のような細菌性性感染症の可能性を大幅に下げてくれる。
実際の人間から直接説明してほしいなら、米国の各都市にはこうした内容を喜んで教えてくれるクリニックがある。教育も彼らの予算上の目的の一つである。
PEPとは、HIV陰性の人がHIV曝露後72時間以内に抗レトロウイルス薬を一定期間服用し、感染を防ぐことである。
この記事は注射型PrEPについて述べている。すでに2か月ごとに接種する注射型があり、通常は毎日錠剤を飲むことが期待しにくい集団で使われる。この記事は、その注射型PrEPを6か月ごとに1回へ延ばした新しい形を扱っている。
アプリもたいてい、どのPrEPかを区別せず「PrEP中」とだけ表示する。
この薬が市場に出れば、一般コミュニティでは同じように「PrEP」の下に入り、詳細は医師と相談することになると思う。
Doxypepもあり、単にDoxyと呼ばれる。性感染症とは関係があるが、HIVとは関係がない。
「この薬は、HIVが感染細胞の核に到達できないようにしてウイルス複製を妨げる」とあるが、実際にはどのようにしているのだろうか？
これにより、カプシドが媒介するHIV-1プロウイルスDNAの核内移行、ウイルスの組み立てと放出、カプシドタンパク質サブユニットの産生、カプシドコア形成など、複製の重要な段階が妨げられる[1]
言い換えると、ウイルスのタンパク質の殻であるカプシドが正常に作られないようにし、その結果、ウイルスが宿主細胞に入った後に正常に脱殻する過程も阻害される
[1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lenacapavir
[2]: https://en.wikipedia.org/wiki/HIV_capsid_inhibition
P24カプシドタンパク質に結合した後は、ウイルス生活環の他の段階も妨げる[1]
「Lenacapavirは、HIV-1カプシド機能を複数の段階で選択的に阻害する物質であり、六量体内でカプシドタンパク質（p24）サブユニット間の界面に直接結合する。表面プラズモン共鳴センサーグラムは、野生型架橋カプシド六量体に対するLenacapavirの結合が用量依存的で飽和可能であり、平衡結合定数（KD）が1.4 nMであることを示した。Lenacapavirは、カプシドへの核輸入タンパク質の結合を阻害してHIV-1プロウイルスDNAの核内移行を遮断し、Gag/Gag-Pol機能を妨げてウイルスの組み立てと放出およびカプシドタンパク質サブユニットの産生を減らし、カプシドサブユニットの結合速度を乱して異常なカプシドを作らせることにより、HIV-1の複製を阻害する」
Derek Loweは本当に文章がうまい。彼の文章をもっと読みたいなら、Things I Won't Work Withシリーズも読む価値がある
https://www.science.org/content/blog-post/things-i-won-t-wor...
30年前の南アフリカでは、公衆電話の受話器を通じて耳からHIVに感染し、最終的に死ぬかもしれないという恐怖があった。ばかげていて不可能なことだが、実際にそうだった
外傷病棟の医師たちも感染を恐れ、スティグマと誤情報は甚大で、希望はほとんどなかった
その後を考えると驚くべきことだ。治療を受けているHIV診断は、もはや必ずしも平均余命を変えるものではなく、治療を受ければHIV陰性のパートナーや胎児が必ず感染するわけでもなく、治療アドヒアランスは今や年2回の受診で済む
医師たちは偶発的曝露の可能性にも即座に使える解決策を持っており、最後に公衆電話を見たのがいつだったかも思い出せない
2022年の関連記事: https://www.tht.org.uk/news/heterosexual-hiv-diagnoses-overt...
HIVを現実的に根絶できると言える地点に来ていると知ったときは、本当に驚いた
Toryをまったく支持しているわけではないが、2030年までに英国で新規HIV感染をゼロにすることを口にした点は評価できる。私の理解では、現政権もこの計画を引き続き支持している
もちろん英国国内の新規感染ゼロが即ち根絶というわけではなく、根絶はその次の段階だ。Lenacapavirのことは知らなかったが、Munichからのこのニュースは本当にすごい