ノーベル化学賞：計算機によるタンパク質設計とタンパク質構造予測
(nobelprize.org)- 2024年のノーベル化学賞は、生命の化学的ツールであるタンパク質をコンピュータで設計し、その構造を予測した功績に授与された
- 賞金の半分は University of Washington および Howard Hughes Medical Institute の David Baker に、残りの半分は Google DeepMind の Demis Hassabis と John Jumper に共同で配分された
- Baker は 2003年に既存のタンパク質とは異なる新しいタンパク質を設計し、その後、医薬品・ワクチン・ナノ素材・小型センサーに使えるタンパク質の作製へと発展させた
- Hassabis と Jumper は 2020年に AlphaFold2 を公開し、アミノ酸配列からタンパク質の立体構造を予測する50年来の難題に突破口を開いた
- AlphaFold2 はほぼすべての2億個のタンパク質の構造予測に使われ、190か国で200万人以上が活用し、抗生物質耐性やプラスチック分解酵素の研究に影響を与えた
2024年ノーベル化学賞の受賞対象
- スウェーデン王立科学アカデミーは、タンパク質の構造予測と設計を扱った3人の研究者に2024年ノーベル化学賞を授与することを決定した
- David Baker: 「計算機によるタンパク質設計」の功績により賞金の半分を受賞
- Demis Hassabis と John Jumper: 「タンパク質構造予測」の功績により残りの半分を共同受賞
- 3人の受賞者は、新しいタンパク質を作る、あるいは複雑な構造を予測するという方法で、タンパク質研究の中核的な問題に取り組んだ
- タンパク質は生命の基盤となる化学反応を制御し駆動するとともに、ホルモン・シグナル物質・抗体・組織の構成要素としても機能する
- ノーベル化学委員会の Heiner Linke 委員長は、一方の発見を「壮麗なタンパク質の構築」、もう一方の発見をアミノ酸配列からタンパク質構造を予測する「50年来の夢」の実現と表現した
タンパク質設計と AlphaFold2 の成果
- タンパク質は一般に、生命の構成要素といえる20種類のアミノ酸から成る
- David Baker は 2003年、これらの構成要素を使って、既知のどのタンパク質とも異なる新しいタンパク質を設計することに成功した
- その後、彼の研究グループは、医薬品、ワクチン、ナノ素材、小型センサーに使えるタンパク質を含むさまざまなタンパク質創製を進めてきた
- タンパク質構造予測とは、アミノ酸が長い鎖としてつながった後に折りたたまれてできる3次元構造を予測する問題である
- この3次元構造はタンパク質の機能に決定的である
- 研究者たちは1970年代からアミノ酸配列からタンパク質構造を予測しようとしてきたが、長らく極めて難しい問題のままだった
- Demis Hassabis と John Jumper は 2020年に AlphaFold2 というAIモデルを公開した
- AlphaFold2 により、研究者が確認したほぼすべての2億個のタンパク質の構造を予測できるようになった
- 公開以降、190か国で200万人以上が AlphaFold2 を使用している
- 活用例には、抗生物質耐性の理解や、プラスチックを分解できる酵素のイメージ生成が含まれる
- ノーベル賞の賞金は 1,100万スウェーデン・クローナ で、半分は David Baker に、残りの半分は Demis Hassabis と John Jumper に共同で配分される
- 読んでおきたい資料
1件のコメント
Hacker Newsのコメント
ここでAlphaFoldにノーベル賞を与えるのは時期尚早だというコメントには、おおむね同意しない。
バイオテックの学界にいるが、すでに多くのことを変えており、タンパク質フォールディング問題が「解決」されたわけではないにせよ、生物学で完全に解決される問題などない。
CRISPR、触覚受容体、量子ドット、クリックケミストリーのような過去の生物・化学系ノーベル賞と比べても、AlphaFoldの影響力はすでに十分な水準に達していると思う。
AlphaFoldには欠陥や限界があるが、一般的なハードウェアで任意のタンパク質構造を数分以内に解く一方、従来のアプローチはこういうものだった: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
生物学研究とバイオエンジニアリングの隔たりは、バイオエンジニアリングでは、あり得る解空間の大きさと、それを絞り込むために必要な時間・資源が、製品開発コストの主要な要因になる点にある。
結局、遅く正しい答えを得るよりも、速く安く、おおよそ正しい答えを得るほうが価値を持つ場合が多い。
AlphaFold2以降、多くの予備的な結晶学者が進路を再編し、残った人たちも結晶学の位相問題を解くための分子置換にこれを使い始めた。
AF2モデルのおかげで、AF2公開の数年前に測定していたデータから新しい結晶構造を解釈できた。
第一に、AlphaFoldが2018年のCASPで初優勝してからすでに6年が経っており、これはCRISPRの2012年の最初の論文から2020年のノーベル賞までにかかった8年と大きくは違わない。
第二に、AlphaFoldは賞の半分にすぎず、残りの半分は1990年代から続くDavid BakerのRosettaとRoseTTAFoldの仕事に与えられている。
コンピュータサイエンスでNPをPに落とす方法を見つけることに似ており、完全な解決でなくても、そのような飛躍は非常に大きい。
しかしAlphaFoldでは、まだそのレベルの影響は見ていないと思う。
多くの製薬会社や創薬スタートアップがこれらの手法を適用しようとしているが、最終的にどのような影響をもたらすかを判断するには、まだ早いと思う。
David Bakerが名簿に入るとは予想しておらず、DemisとJohnだけだと思っていたが、本当にうれしい。Davidは素晴らしい人物だ。
2000年ごろ、隔年開催のタンパク質構造予測コンテストであるCASPでDavidと座り、いずれ機械学習が構造予測で人間を置き換えるだろうと話したことがある。
当時Rosettaはすでに有力な構造予測・設計ツールだったが、その場しのぎで手作業コーディングされた特徴量や最適化器が大量に入っていた。
彼は笑って懐疑的だと言い、Rosettaモデルをより新しいPDB構造で更新するたびに予測が悪くなると言っていた。
ただしノーベル委員会は、タンパク質構造予測のことを「タンパク質フォールディング」と呼ぶのをやめるべきだ。
Rosettaについては言いにくいが、私の研究室の同僚たちのツールもBaker研究室のすぐ後ろにしばしばランクインするほどかなり成功しており、最も成功したモデルに物理的に不可能または奇妙な項が入ってしまう問題に悩まされていた。
たとえば、非常に成功したフォールディングモデルの一つは、疎水性相互作用と一部の静電相互作用の符号が逆になっていた。
物理的には筋が通らなかったが、競合モデルより予測が良かったため、CASPでの順位が良く出る以上、そこから抜け出すのは難しかった。
人工知能による構造予測も、結局はヒューリスティックなタンパク質フォールディングと見なせる。
受賞するかどうかではなく、いつ受賞するかの問題だった。
Demis Hassabisはノーベル賞受賞者としては本当に興味深く、珍しい経歴を持っている。 https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
彼は人工知能ゲームプログラミングでキャリアを始め、BullfrogでPopulous II、Syndicate、Theme Parkなどに関わり、その後Lionhead StudiosでBlack & Whiteに取り組んだ後、神経科学の博士号を取り、起業家となってDeepMindを始めた。
このような影響力のある研究をするのに、もはや必ずしも大学教授である必要はないという点で、新鮮で珍しいノーベル賞の選択だと思う。
Hassabisはコンピュータサイエンスの学部を終え、ゲームスタジオで10年間働いた後、どうにかして大学に行き、神経科学の博士号を取ろうとしたわけだ。
米国で私が同じように工学修士を取り、航空宇宙エンジニアとして15年働いた後に物理学の博士号を取りたいと言ったら、即座に出て行けと言われるか、GREを受け直して新しい学部、よくて大学院課程から登録しろと言われる気がする。
いきなり博士課程に入るやり方は聞いたことがない。
Black & Whiteは2001年時点では本当に時代を先取りしており、プレイヤーが神のように振る舞う方法に応じた群れ単位のNPCシミュレーションをはるかにうまく実装していた。
その後、研究の方向へ移っていく間にも彼の名前を時々見かけており、本当に驚くべきキャリアだ。
昨日の物理学賞には懐疑的だが、今回の賞は完全に妥当で的確だと思う
この3人の仕事ほど、創薬と化学全般を加速できるアプローチは多くない。祝うべきことだ
AlphaFold 2はタンパク質構造を予測するだけだ。タンパク質は互いに関連していることが多く、自然発生タンパク質の構造を予測しようとするなら、既知の3次元構造データセット内に関連タンパク質がある可能性が高い
これは機械学習にとってずっと容易な問題で、乱暴に言えばテストセットで学習しているようなものだ
しかしAlphaFold 3が狙う創薬設計では、実際に新しい入力に対してもうまく機能する必要があり、まったく別のユースケースだ
詳細はこちらにある: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
3人全員がこの賞に値するという点には100%同意する
Baker研究室はいま事実上DeepMindを牽制し、オープンソース研究が追随できるよう保証している。敬意を表する
コンピュータ支援創薬設計が最初に登場した時と、その後のいくつもの「量子的飛躍」を覚えている。有用ではあったが、最も重要な場面でしばしば失敗した
新薬はたいてい、私たちがほとんど知らない空間で開発されるため、人工知能が学習できる有用なデータがない
計算科学者に「この変更を一つ入れれば結合が1000倍よくなります」と言われ、3週間かけて作ってみたら実際には結合が悪くなっていた、というほど虚しいこともない
実務上の貢献をしたOriolも含まれるべきだった
AlphaFoldをここに入れるのは時期尚早だと思うし、時間がたてば好ましく見えないかもしれない
AlphaFoldは印象的な成果だが、「タンパク質フォールディングのコードを解いた」とまでは言い難く、予測のおよそ3分の1は不確実性が大きくて使いにくく、ダイナミクスについては何も教えてくれず、まれな構造で失敗するという機械学習特有の問題もある
さらに、位相的制約を無視するため多くの予測が誤っているという事実を知って驚いた https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
これはAlphaFold自体への建設的な批判であり、不満はノーベル委員会に向けたものだ
「タンパク質フォールディングのコードを解いた」という言い方は事実ではなく、高精度の機械学習アプローチではあるが、一般化の失敗やR^3の位相のようなより深い原理を確率的に捉えられない限界をそのまま抱えている
より重要なのは、生化学研究でまだ特に大きな影響を与えたとは言い難く、結果も綿密に監査されたことがあまりない点だ
いつか受賞に値するものだったと明らかになるかもしれないが、委員会は待つべきだった。Googleの広報キャンペーン、さらに広くは昨日の賞まで見ると、ビッグテックの広報に振り回されたのではないかと懸念している
流行に追いつかなければならないという圧力の中で、あまりに性急に与えられた賞だ
CRISPRも遺伝子編集を解決したわけではないが、幅広い生化学・生物学の研究者がアクセスして使えるようにした
どちらも同じような影響力を持ち、分野を大きく変えた
物理学賞も人工知能、化学賞も人工知能とは。次はChatGPTがノーベル文学賞を受けるのか？
冗談はさておき、化学賞は物理学賞よりもはるかに筋が通っているように思う
とくに「The Wife」の前提のように代理人を通じてならなおさらで、匿名の創作者であるBanksyのような前例もすでにある
AlphaFoldは有用なツールだが、物理化学の観点からは満足できない
フォールディング機構についての洞察をほとんど与えず、産業応用向けの新しいタンパク質設計や膜貫通タンパク質、極限微生物タンパク質の予測では価値が非常に限られている
したがって、遷移状態や中間体のフォールディング速度論のようなものは、こうした統計モデルでは依然として適切に理解しにくい。タンパク質系を支配する静電相互作用、溶媒和効果、エントロピーに基づく立体構造変化のような物理法則を明示的に含んでいないためだ
とくに環境効果が無視されている。水分子、イオン、温度がタンパク質の立体構造安定性に直接影響する本来の溶媒環境をモデル化していない
これは高塩濃度、高温といった条件で安定した触媒活性を持つ新しいタンパク質を設計する際には致命的だ
ノーベル賞に関して言えば、20年前にもこの分野では、単一の人物や小規模グループがアインシュタイン的な瞬間で「タンパク質フォールディングを解決する」ことはないとすでに理解されていた。あまりに複雑だからだ
この賞には疑問があり、関係者たちのマーケティングはかなり誤解を招いてきた。最悪の例の一つはこちらにある: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
タンパク質フォールディングが解決されたという主張が実際にはなぜ正しくないのかを、より慎重に説明した記事は「The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins」（2024年6月）だ
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w
科学が押しのけられ、ブラックボックス予測が入り込んできたように見える。再び主電源の時代が来たようだ
現実主義者の皆さん、1500年後にまた会いましょう
私の考えでは、科学の終わりではない
タンパク質の折りたたみも、巨大なブラックボックスモデルなしに優雅な説明へと還元できると考える理由はない
結果が経験的に検証される限り、その結果をどう得たかは重要ではない
昨日の物理学賞はかなり奇妙だったが、今回の件はまったく問題ない
こうなると、Transformer の著者たちがいつかノーベル文学賞を受ける可能性も出てきたのだろうか？ 昨日以前よりずっとあり得そうに見える