2つのタンパク質を結合させ、がん細胞の自己破壊を誘導する分子
(med.stanford.edu)- Stanford Medicineの研究チームは、毎日約600億個の細胞を除去する自然な細胞死（apoptosis）をがん細胞に取り戻させ、腫瘍が自ら死ぬようにするアプローチを開発した
- 核心は、本来一緒に働かないBCL6とCDK9を人工的に結合させ、BCL6がオフにしていた細胞死遺伝子を再びオンにする方式
- 実験室のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞では高い有効性を示し、859種のがん細胞を対象にしたテストでは同リンパ腫細胞だけを死滅させた
- 健康なマウスでは明らかな毒性の副作用はなかったが、BCL6に依存する一部の健康なB細胞も除去され、リンパ腫マウスでの抗がん効果は評価中
- BCL6は13個の細胞死促進遺伝子に作用するため、複数の死のシグナルを同時に与えられる可能性があるが、治療抵抗性を回避できるかはまだ検証されていない
がん細胞の生存依存性を死のシグナルへ反転させるアプローチ
- Stanford Medicineの研究チームは、細胞の自然な除去プロセスである**細胞死（apoptosis）**をがん治療に活用する分子戦略を開発した
- 人体は毎日約600億個の細胞を細胞死と置換プロセスによって除去している
- これらの細胞は主に血液細胞と腸細胞で、新しい細胞に置き換えられる
- 最新の化合物は、10月4日にScienceに掲載された論文で公開された
- 従来の化学療法や放射線治療は、がん細胞だけでなく多くの健康な細胞まで一緒に殺してしまうことがある
- 今回のアプローチは、細胞の選択的な自己破壊能力を利用するため、普段は互いに関係のない2つのタンパク質を結合させる分子接着剤を使う
BCL6とCDK9を結合させてリンパ腫細胞を死滅させる仕組み
- 標的タンパク質の1つであるBCL6は、変異が生じると血液がんであるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を引き起こす
- BCL6は、がんを誘導するタンパク質である**オンコジーン（oncogene）**とも呼ばれる
- リンパ腫では、変異したBCL6が細胞死促進遺伝子の近くのDNAに位置し、それらの遺伝子をオフにしている
- この作用は、がん細胞が死なない性質を維持する助けになる
- 研究チームが開発した分子は、BCL6をCDK9というタンパク質に接続する
- CDK9は遺伝子活性化を触媒する酵素として働く
- 接続されたCDK9は、BCL6が普段オフにしている細胞死遺伝子群をオンにする役割を果たす
- 多くの標的治療ががん細胞でオンになっているシグナルをオフにするのに対し、この方式はがん細胞が生存のために依存している要素を利用して細胞死シグナルをオンにする
- 従来のアプローチは、がんの特定の駆動因子を阻害する場合が多い
- 今回の方式は、その駆動因子をがん細胞を殺すシグナルへ変えることに焦点を当てる
実験結果と特異性
- 実験室でのテストで、この分子はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞を高い有効性で死滅させた
- 健康なマウスでは、明らかな毒性の副作用は観察されなかった
- ただし、BCL6に依存する特定の種類の健康なB細胞も除去された
- 研究チームは現在、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を持つマウスで、生体内のがん細胞除去能力を評価している
- この技術は、細胞内に自然に存在するBCL6とCDK9に依存するため、リンパ腫細胞に非常に特異的であるとみられる
- BCL6タンパク質は、この種類のリンパ腫細胞と特定の種類のB細胞でのみ見つかる
- 859種のがん細胞を対象にした実験室テストで、このキメラ化合物はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞だけを死滅させた
抵抗性の可能性と次のステップ
- BCL6は通常、13個の細胞死促進遺伝子に作用する
- 複数の細胞死シグナルを同時に与えれば、がんが抵抗性を進化させる前に生き残れない可能性がある
- この可能性はまだテストが必要
- がんは1つの弱点を狙う治療に素早く適応でき、一部の治療はがん細胞を完全には殺さず、増殖を止めるだけの場合がある
- Gerald CrabtreeとNathanael GrayはStanford Cancer Instituteに所属しており、この分子と以前に開発された類似分子を追加試験するバイオテック・スタートアップShenandoah Therapeuticsの共同創業者でもある
- 目標は、臨床試験開始を裏付ける十分な前臨床データを集めること
- 研究チームは、複数のがんを誘導するオンコジーンRasを含め、他のがん駆動タンパク質を標的にする類似分子も作る計画だ
1件のコメント
Hacker Newsの意見
コメントに皮肉っぽい反応がかなり多いのは理解できるが、この研究は本当にすばらしく、新しいアプローチに見える
歴史的に、がん治療は、がん細胞が急速に分裂し、正常細胞よりストレスに耐えられないという点に期待して、すべての細胞に毒性を与える化学療法・放射線療法を用いてきた
ここ数十年は、がん細胞の増殖を助ける特定のタンパク質を阻害したり、免疫系ががん細胞を殺せないようにするタンパク質を阻害したりする標的治療が増えている
ここでは、BCL6を阻害する代わりにガイドへと変え、細胞死を妨げていた効果を反転させる活性化装置をBCL6の標的へ届けるという点が、はるかに興味深い
標的分解薬、分子接着剤、二重機能性分子全般は、がん研究で成長している分野だ
ほとんどの薬は、小分子がはるかに大きなタンパク質の特定部位に結合して機能を妨げる仕組みだが、大多数のタンパク質には、高い親和性、高い特異性、実際の機能阻害をすべて満たす結合部位がない
この研究のような誘導近接性（induced proximity）アプローチでは、標的タンパク質のどこかに結合する分子さえあればよい。標的タンパク質分解の分野ですでに広く検証されているアイデアで、標的タンパク質と、細胞のタンパク質分解装置を引き寄せるE3ユビキチンリガーゼを互いに近づけるというものだ
この研究の分子は、タンパク質分解装置の代わりに遺伝子発現に影響を与えるタンパク質を利用する点が異なる。記事は、がんがBCL6に依存している点に焦点を当てているが、このようなプラットフォームでは実際の働きを分子ではなくリクルートされたタンパク質が担うため、従来の小分子薬よりはるかに一般化しやすいという点も大きい
この原理は標的タンパク質分解とPROTACsが切り開いたもので、今回の研究はそれがより広く応用できることを示している
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
BCL-2阻害薬、特にVenetoclaxは、がん治療でかなりよく使われており、アポトーシスを誘導して非常に有効だ。もともとはB細胞関連のがんを狙って設計されたが、効果が高かったため、FDAは急性骨髄性白血病の一次治療にも承認した
そのため、アポトーシスを誘発してがんを殺すこと自体はすでによく知られており、新しい部分はおそらく、2つのタンパク質を使って代謝活動をより精密に狙う点なのだろう
副作用としては、**腫瘍崩壊症候群（TLS）**が大きな問題になりうる。がん細胞をあまりに速く自滅させると、その細胞から出た分子が全身に広がって患者に毒性をもたらす可能性があり、Venetoclaxでは実際にそうした問題がある
こうした研究はいずれも有望で、診断技術も同時に追いついてほしい
先週末、初めての定期マンモグラフィで診断されてから4週間で乳がんで亡くなった40歳の知人の葬儀に行ってきた
ここにいる30歳未満の懐疑的な人たちの多くは、30代後半や40代前半から友人や家族の間でがん診断がだんだん珍しくなくなる時期を、まだ経験していないのだろう
データはないが、体感として女性のがんは男性より5〜10年早くやって来るように思えるし、早期発見と治療が可能でもそう感じる。ただし、がん全体の生存率は男性のほうが悪いという
MRI用の新しい造影剤を作る装置、プロセス、化学物質を設計しており、それによってがん細胞の位置を見つけ、代謝まで追跡できる
例えば、超偏極ピルビン酸を注入し、乳酸へ変換される過程を追跡できる。本質的には、造影剤のMRI/NMR信号を最大100,000倍まで増幅する技術だ
造影剤が代謝されると、化学シフトの変化によって固有の信号の足跡が生じ、これががんの特性評価に役立つ可能性がある
肺がんのように性別特異性がないはずのがんでも、男性の生存率のほうが低い
ここ数年、アルツハイマー病、糖尿病、がんのような難治性・慢性疾患で大きな進展があったというニュースをずっと見てきたのに、実際の治療がそれほど良くなっていないように見えて不思議に思う
科学ジャーナリズムが意図せずそういうメッセージを伝えてしまっているのか、それとも発表から何十年もたって初めてこうした大きな進展を実感できるものなのかは分からない
肥満もアドヒアランスまで考慮しても効果的に治療できるようになり、C型肝炎は効きにくく耐えがたい点滴治療の代わりに、6か月の経口薬だけで完治できる
何億人もの治療と予後を変えた巨大な改善であり、臨床に至る道のりは長いが、本当に大きな変化はあった
それに、がんはすべて同じではなく、すべての治療が急速に進歩しているわけでもない。愛する人が苦しんでいるなら、それが自分のすべてになる
1年少し前に美しい妻を亡くした。10年生存率がゼロの攻撃的ながんだったが、免疫療法のおかげで5年生存率は約65%まで上がった。同時に、78歳の叔母は20年前なら死刑宣告だったであろう肺がんを克服した
HIVに感染しないようにする薬もあり、HIV陽性の人が病気を抑えて暮らせるようにする薬もある
万能薬を見つけたわけではないが、特定のがんや疾患に応じて選べる治療オプションははるかに増えた
ムーアの法則のような指数グラフではないが、漸進的な改善が着実に続いており、互いを強化している
改善は確かに起きているが、「肺がんの治療薬を開発したのでもう問題ではない」というような形ではなく、漸進的なので見逃しやすい
60歳前後の親が血液がんと診断されたとき、余命が5年か15年かは途方もない差だ
ケトン生成を誘導すると、副産物として水分保持とATP生成が起こり、歴史的にはアポトーシスの副次的な方法のように機能してきた
生存率はさまざまだが、断食は有効な方法として実証されている
食べ物、あるいは現代で食べ物とされるものがあまりにも大きな支えになっており、人々の感情的な結びつきも強いため、食事制限という考えだけで最初から否定的に受け止められる
それでも文化的には、その方向で進展があったと思う
肉腫の患者たちの助けになるといい
配偶者が約1か月前にステージ4の肉腫と診断され、私が知っていた人生は完全にひっくり返った
ある日は元気に冗談を言っていたのに、翌日の知らせ一つで世界が崩れ落ちた。制御できない悲しみ、怒り、切迫感、なぜ自分なのか、なぜ父なのかという感情が押し寄せた
お互い知らない者同士だが、あなたと配偶者が乗り越えられることを心から願っている。周りに本音を打ち明けて話せる愛する人たちがいることを願う
「キメラ化合物はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞だけを殺した」という部分もある
[video]、[pdf]のようにタイトルに付ける慣例があるように、がん治療やバッテリー容量のような「ブレークスルー」記事には、それが理論研究、ペトリ皿、マウス、別の動物、試験的治療、臨床試験、第何相、試作品、デモ、市場投入可能段階のどこにあるのかを示す慣例があるといい
これらはどれも長期的な発見の過程では意味があるが、「科学者たちがXを成し遂げ、がんを治療した」というような投稿にはペナルティがあってほしい。実際には、負の質量を持つ球形のマウスのコンピューターモデルでは、がんがなかったかもしれないし、そうでなかったかもしれない、というレベルであることが多いから
変だ。New York Timesは2023年7月26日にすでにこれを取り上げていた
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
以前聞いたことがある気がするが、これは本当に新しいものなのか？
アポトーシスをがん治療に使う展望を扱った2018年の論文もあり、そこでBCL-2も論じられている
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
7年たてば私たちの細胞はすべて死んで再生されるが、生化学と互いに結合させた内因性タンパク質でそのタイミングを制御するという話は、これまで聞いたことがない
がんは変異が非常に多いが、共通して私たち自身の細胞に由来するので、私たちの細胞が従う何らかの「命令」には反応するはずだ
がんの予防と治療のためにアポトーシスを誘導すること自体は古くからある話だ。水断食は大量のアポトーシスを引き起こし、放射線治療や化学療法の回数を大きく減らしたり、完全治療にも有効だったとされている
ただし、誰かが生化学経路と遺伝子発現の活性化を使って同じことをするなら、かなり新しい
がん細胞の文脈で見出しを書く人たちはこの表現が好きだ。2010年に父の多発性骨髄腫の治療法を探していたときに初めて気づいた
医療系クリックベイトだ
こういう見出しはいつも良い
次の課題は、そのタンパク質を細胞内に入れること