- Northwestern MedicineとBrigham and Women’s Hospitalの研究チームが、全身性エリテマトーデスで病的な免疫反応を促進する分子的欠陥を特定し、Nature論文で疾患を逆転できる可能性を示した
- ループス患者の血液に見られる分子変化は、AHR経路の活性不足につながり、自己抗体の産生を助けるT peripheral helper細胞が過剰に増加する
- 患者の血液サンプルにAHR活性化分子を加えると、ループスを引き起こす細胞が、損傷回復を助けうるTh22細胞へ再プログラムされる様子が確認された
- 現在の治療は広範な免疫抑制に依存しており、感染への対抗能力を低下させる可能性があり、病勢の制御に失敗する場合もある
- AHR経路を低分子活性化剤でオンにする、あるいは過剰なインターフェロンを抑えるアプローチが持続的な効果を示せば、より標的を絞った治療法につながる可能性がある
ループスで確認された分子的欠陥
- Northwestern MedicineとBrigham and Women’s Hospitalの研究チームは、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）で病的な免疫反応を促進する分子的欠陥を発見した
- 研究結果はNatureに掲載された
- この欠陥を逆転させることで、疾患自体も潜在的に逆転できる可能性が示された
- ループスは米国で150万人以上に影響を与えており、腎臓・脳・心臓など複数の臓器に生命を脅かす損傷を引き起こす可能性がある
既存治療が残す空白
- 現在のループス治療は広範な免疫抑制に近く、病気を十分にコントロールできない場合がある
- 免疫系を広く抑えると、感染と闘う能力が低下する副作用が生じうる
- Jaehyuk Choiは既存のループス治療を「blunt instrument」と表現し、原因の特定が現在の治療の副作用を避けられる潜在的な治療法につながる可能性があると述べた
AHR経路と疾患誘発細胞
- ループス患者の血液には、複数の分子に疾患関連の変化が見られる
- この変化は、aryl hydrocarbon receptor、すなわちAHRが制御する経路の活性不足につながる
- AHRは、環境汚染物質、細菌、代謝産物に対する細胞応答を調節する
- AHR活性が不足すると、疾患を促進する免疫細胞であるT peripheral helper cellsが過剰に生じる
- T peripheral helper細胞は、疾患を引き起こす自己抗体の産生を促進する
血液サンプルで示された逆転の可能性
- 治療への活用可能性を確認するため、ループス患者の血液サンプルにAHR活性化分子を再び加えた
- この処理により、ループスを引き起こす細胞がTh22細胞へ再プログラムされる様子が示された
- Th22細胞は、自己免疫疾患によって生じた損傷において創傷治癒を促進できる可能性がある
- Choiは、AHR経路を低分子活性化剤でオンにするか、血中で病的に過剰なインターフェロンを制限すれば、疾患誘発細胞の数を減らせる可能性があると述べた
- 効果が持続するなら、このアプローチは潜在的な治療法になりうる
治療開発に向けた次の段階
- Choi、Deepak Raoらの研究チームは、この研究をループス患者向けの新たな治療法開発へ拡張しようとしている
- 次の課題は、これらの分子を人へ安全かつ効果的に届ける方法を見つけることだ
- 研究支援には、NIH傘下のNational Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases、National Institute of Allergy and Infectious Diseases、National Cancer Instituteの助成金、およびLupus Research Alliance、Burroughs Wellcome Fund、Bakewell Foundation、Leukemia and Lymphoma Society、American Cancer Societyの支援が含まれる
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Hacker Newsのコメント
数年前にループスと診断され、母も同じ病気で10年後に合併症で亡くなった
初期症状はひどい関節痛で、COVIDのロックダウン中だったため日常活動は大変だったが、仕事は続けられた。機能性医学や高価なビタミンは役に立たず、長期断食を試したところ、7日間の断食中は痛みが消え、再び食べると戻ったため、食べ物が炎症を引き起こしていると見るようになった。その後、肉を週1回に減らして生の葉物野菜中心に食べ、やがて肉を完全にやめて野菜を多く食べるようにしたら、6週間以内に痛みが消えた。Benlystaも数か月使ってみたが大きな効果はなく、1年間血液検査を続けた後、医師の同意のもとで薬を中止し、この2年間は痛みも炎症もなく寛解状態にある。あくまで個人の経験である
食事や除去をいろいろ試す中で、食べられるものと食べられないもののリストができたが、数年ごとに少しずつ変わっている感じがする。以前はパンに耐えられず砂糖は大丈夫だったが、この10年ほどである程度逆になったようだ
通常は200種類以上の一般的な食品を検査できるが、マーカーが残っているには直近2〜3か月以内に食べている必要がある。肉をきちんと消化するには脂肪の多い肉を食べる必要があり、アヒルのタンパク質のように特定の肉にアレルギーがある場合もある。高品質のオーガニック肉かどうかも見るべきで、肉は栄養・カロリー密度が高いため分解に多くのエネルギーを要し、他に刺激となる食品があると肉の消化が問題になり得る。したがって肉をやめれば症状は減るだろうが、実際の原因食品を取り除けば肉を食べても大丈夫な可能性もある。食事については、きちんとした研究がほとんどなかったと思う
ループス診断は残念だが、寛解状態なのはよかった。顔の発疹と関節炎・関節痛のため医師はループスを疑ったが、血液検査がすべて陰性だったので、98%くらいは違うと考えている。関節痛はSSRIのFluoxetine 20mgで数週間後かなりよく抑えられた。母はMCAS、姉妹と叔母はUCがあり、どの自己免疫の問題なのか地雷原を歩いているような感じで、生化学の博士号を持っていてもそうだ
腸管バリアが損傷すると、完全な形の動物性タンパク質が体内に入り、免疫系が外部の動物性タンパク質を見ながら同時に自分の体も攻撃する、という話だ。1型糖尿病、つまり小児糖尿病は、A1牛乳のカゼインのために免疫系が膵臓のベータ細胞を攻撃して起こるという仮説があり、乳製品摂取率と1型糖尿病率の相関はもっともらしく見える。フィンランドが例に挙げられる
伝統的なインド医学や祖母たちの知恵には、病気、妊娠、授乳などに応じて食べるべきものや避けるべきものの長いリストがあるが、科学的研究は不足している。インターネット以降は誰もが何かを売っているので、さらに悪くなった
この研究チームは前年秋のACRで抄録を発表しており、それが今回論文になったのは喜ばしい: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Nature掲載は祝うべきことだが、大学のプレスリリースで紹介された基礎科学論文にここまで興奮するのは慎重であるべきだ。読んでみると、少数の患者・対照群・細胞培養で血中CXCL13発現とI型インターフェロン発現の低下を見た程度で、後続研究の方向性を示すレベルに見える。CXCL13はすでに5年ほど前に関節リウマチのバイオマーカー候補として出ていたが、臨床的には静かなままだったし、原因なのか慢性炎症の結果なのかも不明だ。ループスは重症度、臨床像、バイオマーカーが非常に多様で難しく、現在でも全員に基本的に使う良い薬が古い抗マラリア薬であるというのが現実だ。興味があればanifrolumab、belimumab、voclosporin、さらに新しいCAR T治療も見る価値はあるが、それぞれの研究が扱う皮膚・関節・腎臓などの症状範囲を区別する必要がある
ところが体は兆単位の細胞と、細胞ごとに兆単位の分子があるシステムなので、単純な点火プラグモデルでは説明しにくい。こうした論文が「原因はこれだ」という形で受け取られ、Nature論文として称賛されることには留保がある。著者たちを責めることではなく、単純なモデルも一歩ずつ前進させるが、最終的には大きな全体像の研究開発を、手を振るような説明ではなく、きちんと考える必要がある
潜在的な治療は、JUNタンパク質がIFNによるCXCL13の病的増加経路を遮断するというものだ。急性期の間にJUN自体を産生・送達して悪化を減らせるなら、治療薬として試験可能だろう。より持続的な遺伝子診断・治療としては、この経路の調節異常遺伝子を特定し、JUNを作る遺伝子を注入する方向が考えられる。ただし、JUNが根本的なIFN調節異常を解決できないなら、見通しは限られる
適切な受容体標的が分かれば、抗体設計自体は比較的容易なほうだと理解している
ループスを含む自己免疫疾患は、本質的にはブラックボックスに近く、この分野での治療薬開発はとりわけ難しかった。
だからこれは良いニュースであり、製薬会社やバイオテクノロジー企業が、研究成果を実際の治療へ移すためにより多くのリソースを投じるようになってほしい。論文はまだ読んでいないので、ほかの自己免疫疾患に一般化できるかは分からないが、自己免疫疾患はまとまって現れる傾向があり、共通の機序がある可能性を示唆している。
AhRは以前から知られていたが、最近のブレイクスルーが出るまではかなり謎の多い対象だった。2022年にAhR阻害薬 tapinarof が VTAMA として発売され、現在までの乾癬治療の中でも最も効果的な部類に入り、持続寛解を誘導する可能性がある点も独特だ。主要臨床試験では、1年使用後に中止した患者の平均寛解期間が4か月で、乾癬の外用薬としては前例が少ない。AhRの遮断は多発性硬化症の治療でも可能性を示した https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis...。この種の論文でいう「原因」は、実際の出発点ではなく、既存の薬物標的より疾患特異的なサイトカインやタンパク質であることが多く、今回のループスの発見も補正可能な不均衡を見つけたということであって、その不均衡を最初に引き起こす要因はまだ分かっていない。乾癬では、連鎖球菌のような病原体が免疫系を自己免疫の悪循環へ押し込む初期イベントである可能性があり、慢性化を生む組織常在記憶T細胞（TRM）の機序は確認されている。
多くの治療は結局のところ「免疫系を下げる」ことに近く見える。自己免疫に由来するメンタルヘルス上の合併症も、もっと幅広く研究されるとよいし、もしかすると何か見つかるかもしれない。
最近の治療はキナーゼのレベルまで降りてきており、これは遺伝子転写因子から一段階離れたレベルだ。複雑な自己免疫疾患の機序がどれほどよく理解されているか、むしろ驚くほどだ。
今後どう展開するか見守るべきだ。
記事の一方では、AHR経路の活性化が不足すると、疾患を促進する免疫細胞であるT末梢ヘルパー細胞が多くなりすぎ、ループス患者の血液サンプルでAHR活性化分子を戻すと、これをTh22細胞へ再プログラムして創傷治癒に役立てられる可能性があると述べている。
また、小分子活性化剤でAHR経路をオンにするか、血中で病的に過剰なインターフェロンを制限すれば、疾患誘発細胞の数を減らせるという。一方でAHR活性化を検索すると、がん関連の内容もすぐ出てくる: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/。ここでは、AHR活性化が腫瘍細胞の悪性形質を促進し、抗腫瘍免疫応答を抑制すると説明している。人体の複雑さと理解不足は、時々自分が扱ってきたコードベースを思い出させる。AHR関連の論文をさらに掘っていくと、https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5 のように、腸内細菌叢 → AHR → 膠芽腫というつながりに見える内容も出てくる。
AHR活性化が多すぎると免疫応答が抑制され、免疫細胞ががん細胞を排除できず、がんの増殖につながり得るし、少なすぎると自己免疫状態につながり得る。暗黙の重なりやグローバルな影響が多い、汚い大規模コードベースに本当によく似ている。
AhRの主要リガンドが多環芳香族炭化水素（PAH）であり、AhR受容体の活性化がループスのマーカーを改善するという点は興味深い。
PAHは煙、タール、炭化物のような燃えた有機物からよく出る発がん性物質だ。逆にAhRは、植物性食品に多いさまざまなポリフェノールによっても活性化される。だとすると、ループスや乾癬は、ポリフェノールの少ない加工食品や、環境中の煙の副産物への曝露低下に関連した豊かさの病である可能性があるのだろうか？
自己免疫疾患全般は、子どもたちが清潔な環境で育つ国で、より重症だったり一般的だったりするのかもしれない。アレルギーに関しては、すでに似た議論があり、ある程度信ぴょう性があると思う。
今回の発見が ME/CFS の理解を深める助けになるのか気になる
皮膚パンチ生検で線維の減少が確認され、すべての人に当てはまるわけではないだろうが、小径線維ニューロパチーは非常に過少診断されている。その人は化学者で、pirenzepine によってすべての症状が回復し、再度行った皮膚生検で線維の再成長を見た医師が驚いていたのを覚えている。WinSanTor は pirenzepine を主成分とするクリームで第3相臨床試験中で、糖尿病を標的にしているが小径神経線維にも効くようだ。小径神経線維は非常に多くのことを制御しているため、説明のつかない異常症状があるなら調べてみる価値は大きい
こうした疾患はいずれも 細胞の病気 であり、私たちは免疫細胞科学の黄金期に入りつつある。どの免疫細胞が病気を引き起こしているのか、どうすれば正常化できるのかを解明する方向に進んでいる。ここではT細胞の不均衡と、それを制御する特定のタンパク質、そのタンパク質の効果を妨げるインターフェロンが確認されたので、さまざまな方法で標的化し、多様な臨床試験を行える
ここで述べられている CD4 の減少と CD8 の増加だけの問題ではなく、エネルギー不足で疲弊した細胞が「近くに感染がある」という動作モードに閉じ込められているような、複数の異常に関係しているように見える。不均衡から来る症状を減らす助けにはなり得るので、詳細が整理されれば試してみる価値はある
治療せずに長く放置すると、遺伝的条件や身体の適応の仕方によっては、アルツハイマー病、多発性硬化症、ALS につながることもあるのではないか。30年単位で追跡する人はいないだろうが、長期的な組織内 B1/B2/B3 欠乏にまず対処してみることはリスクが低そうに見える。引用によれば、チアミン欠乏による脚気の初期症状は自律神経失調であり、POTS、IST、血管迷走神経性失神、僧帽弁逸脱に伴う自律神経失調など、さまざまな自律神経系の機能異常を含む。多くの診断名と自律神経失調が結び付く理由として、高カロリー栄養失調に由来する酸化効率の低下、すなわち偽性低酸素症と、辺縁系・脳幹を介した自律神経調節の破綻という仮説が提示されている
外から見る限り、まだ非常に理解が進んでいないように見える
HLA-B27 はループスを含む複数の自己免疫疾患と直接関係している
この研究が乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎など HLA-B27 関連疾患へ広がることを望む
AI に体内の AhR 生成 と食べ物の関係を尋ねたところ、グルコシノレートが重要な化合物のように見えた
Sulforaphane Glucosinolate サプリメントを試した人がいるのか気になる。回答によると、AhR 自体は食品に含まれていないが、AhR を活性化または調節する天然化合物を含む食品はある。アブラナ科野菜にはブロッコリー、芽キャベツ、キャベツ、カリフラワー、ケールが含まれ、ベリー・果物にはブルーベリー、イチゴ、ブラックベリー、ブドウがある。スパイス・ハーブではターメリック、ニンニク、ショウガ、豆類では大豆と黒豆、ナッツ・種子ではクルミと亜麻仁、飲み物では緑茶、赤ワイン、コーヒー、その他ではエクストラバージンオリーブオイルとダークチョコレートが AhR 調節化合物を含むという
食事で非常に一般的な ナス科植物 はループスの症状を模倣することがある
ループスの原因を診断する際には、こうした食品感受性を除外すべき
私が読んだ限りでは、そうした根拠は実際にはなかった