ネコのオレンジ色の毛を決める遺伝子を発見

 (science.org)
1 ポイント 投稿者 GN⁺ 2024-12-03 | 1件のコメント | WhatsAppで共有
  • ネコのオレンジ色の毛と三毛模様を説明する遺伝学的手がかりは60年以上未解決のままで、2つの研究チームが独立に同じ変異に到達した
  • 中核候補はX染色体上のArhgap36で、オレンジ色のネコのメラノサイトは非オレンジ色のネコよりこの遺伝子のRNAを13倍多く作っていた
  • 変異はタンパク質コーディング配列ではなく、近傍の調節DNA領域の欠失であり、188件のネコゲノムでオレンジ・三毛・サビ柄のネコがすべて同じ欠失を持っていた
  • Kyushu Universityの研究チームも、日本の野良猫・飼い猫24匹と世界中の258件のゲノムで同じ欠失を確認し、三毛猫のオレンジ色の皮膚部位でArhgap36 RNAがより多かった
  • 2つの研究はまだ査読前のpreprintだが、Arhgap36の増加がMC1rとは別に、メラノサイトを明るい赤色系色素の産生へ切り替える新しい経路を示している

60年以上解けなかった毛色の遺伝学

  • オレンジ色のネコは大半がオスで、三毛猫(calico)とサビ猫(tortoiseshell)はほぼすべてメスであることが古くから知られていた
  • 黒猫とオレンジ色のネコの子孫で複数の色を持つ個体がほぼ常にメスであることは、オレンジ色または黒色の毛を作る遺伝子変異がX染色体にあるという手がかりだった
  • オスのネコは親のどちらか一方からX染色体を1本だけ受け継ぐため、たいてい単色になる
    • たとえばGarfieldがオスのオレンジ色のネコなら、唯一のX染色体を母親から受け継いでいるため、母親もオレンジ色である可能性がある
  • メスのネコは両親の双方からX染色体を1本ずつ受け継ぎ、胚発生の過程で各細胞が2本のうち片方のX染色体だけを発現するX不活性化を経験する
    • 皮膚の領域ごとにどちらのX染色体が不活性化されたかによって、黒色とオレンジ色の毛の斑が生じる
    • 三毛猫では、一部の細胞で色素産生を止める別の遺伝機構のために白い毛が加わる

従来のMC1r経路では説明できなかったオレンジ色の毛

  • ヒトを含む大半の哺乳類では、赤い毛は細胞表面タンパク質MC1rの変異と関連している
  • MC1rは、メラノサイトが暗い色素を作るか、明るい赤黄色の色素を作るかを決めるのに関与する
    • MC1r活性を低下させる変異は、メラノサイトを明るい色素を作る状態にとどまらせる
  • しかしネコのオレンジ色の毛はMC1rだけでは説明がつかなかった
    • ネコでも他の種でも、MC1r遺伝子はX染色体上にはない
    • ほとんどのオレンジ色のネコはMC1r変異を持っていない

Stanford研究チームが見つけたArhgap36欠失

  • Stanford UniversityのGreg Barsh研究チームは、不妊化クリニックで得たオレンジ色の胎仔4匹と非オレンジ色の胎仔4匹の皮膚サンプルを解析した
  • 研究チームは、個々の皮膚細胞の遺伝子発現を見るための代理指標として、メラノサイトが作るRNA量とその遺伝子を測定した
  • オレンジ色のネコのメラノサイトは、非オレンジ色のネコよりArhgap36遺伝子のRNAを13倍多く作っていた
    • Arhgap36はX染色体上にあり、オレンジ色の毛の遺伝子候補として位置の条件に合っていた
  • オレンジ色のネコのArhgap36タンパク質をコードするDNAには変異がなかった
    • その代わり、細胞がArhgap36をどれだけ作るかを調節する近傍のDNA領域が欠けていた
  • 188件のネコゲノムデータベースを調べた結果、オレンジ・三毛・サビ柄のネコはすべて同じ欠失変異を持っていた
    • 研究結果はbioRxiv preprintの該当論文で公開されている

Kyushu University研究チームによる独立確認

  • Kyushu UniversityのHiroyuki Sasaki研究チームも、同様の実験で同じ遺伝的欠失を確認した
  • 同じ欠失は、日本の野良猫・飼い猫24匹と世界中から集められた258件のネコゲノムで見つかった
  • 三毛猫の皮膚では、オレンジ色の部位が茶色または黒色の部位よりArhgap36 RNAを多く持っていた
  • Sasaki研究チームは、マウス、ネコ、ヒトのArhgap36遺伝子が、メスの2本のX染色体のうち一方で遺伝子を沈黙させる化学修飾を受けることも記録した
    • これはArhgap36がX不活性化の対象であることを示唆する
  • この独立研究もbioRxiv preprintの該当論文で公開されている

新しい毛色経路と残された疑問

  • 2つの研究チームは、互いに同じ変異を見つけたことを知った後、preprintを同時に公開することにした
  • 2つの研究はまだ査読を受けていないpreprintである
  • 両グループとも、メラノサイトでArhgap36量を増やすと、MC1r活性の有無にかかわらず、細胞が明るい赤色系色素を作るようにする分子経路が活性化されることを確認した
  • Arhgap36が皮膚や毛色に影響しうることは、これまで知られていなかった
    • Arhgap36は胚発生のさまざまな側面に関与する
    • 全身の機能に影響する大きな変異は動物を死なせる可能性があるとBarshは見ている
    • 今回の欠失変異はメラノサイトにおけるArhgap36機能にのみ影響するようで、この変異を持つネコは健康である
  • University of British ColumbiaのCarolyn Brownは、三毛・サビ柄でのArhgap36不活性化パターンはX染色体遺伝子らしい一方、欠失変異が遺伝子活性を下げるのではなく高めている点は異例だと見ている
  • University of MissouriのLeslie Lyonsは、この遺伝子は長く待ち望まれていたものであり、毛色に関する新しい分子経路の発見は予想外だと評価している
    • Lyonsは、この変異がいつどこで最初に現れたのかを知りたがっている
    • ミイラ化したエジプトのネコの一部がオレンジ色だったことを示す証拠がある

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1件のコメント

 
GN⁺ 2024-12-03
Hacker Newsのコメント

  • はあ、これこそまさに私が勉強している内容だ。MC1RはGタンパク質共役受容体（GPCR）で、ARHGAP36遺伝子/酵素はRho系GTPaseを不活性なGDP結合状態に変えるGTPase活性化因子だ。
    つまりGTPを分解し、GTP（グアノシン三リン酸）は受容体にエネルギーを供給する役割を果たす。
    GTPが少なすぎたり多すぎたりするとMC1受容体の感受性が変わり、それに応じて毛色も変わる。人間も同じ遺伝子を持っているので、同じ原理が当てはまる可能性がある。
    私はGPCRが気分やLong COVID、ME/CFSのような慢性疾患にどんな役割を果たすかを研究しているが、GTPが少なすぎると850を超えるGタンパク質共役受容体全体が影響を受ける。これにはセロトニン、ドーパミン、エピネフリン受容体も含まれる。
    一覧はここで見られる: https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
    私はPNP酵素欠損によってGTPが多すぎるため障害を抱えているが、受容体エネルギーに関するこの発見の後、良くなってきている。GTPが多すぎても白髪が生える。
    そしてGLP1もGPCRだ。
    今日この記事を読んだのは、ほとんど偶然以上のことのように感じる。自分のアイデアは間違っていると思い、自殺衝動まであったが、セロトニン受容体に十分なGTPがなければ、セロトニンがどれだけ多くてもcAMPを介した細胞活性化が起こらないという論文の根拠として使える断片を得た。
    付け加えると、猫のオレンジ色の部分にはArghap36 RNAがより多く存在していた。Arghap36が多いとGTPが減り、GTPが減るとMC1R受容体に供給されるエネルギーが減って、黒/茶色の色素生成も減少する。

    • 喜んで研究対象になりたい。私は2003年にME/CFSと診断された2世代目のPwMEで、息子も3世代目として診断された。妻にはなぜか水平感染のように現れた。
      2009年にDr. Nancy Klimasの診断を受け、2010年にはMayoで広範な検査を受けた。研究に役立てられることがあれば、本気で知らせてほしい。連絡先はプロフィールに載せておく。

  • やや関連する資料: https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
    UC Davis猫遺伝学研究室は長年にわたり猫の遺伝暗号を解き明かしてきた。

    • 猫の毛色の遺伝学を読むのは面白かった。「よし、これでもう全部わかった！」と思った瞬間に、誰かが「じゃあこの毛玉は何？」と持ってくる感じだ。
    • 毛柄について遺伝子検査をする理由は何だろう？ ただ猫を見ればいいのでは、と思ってしまう。
      コロナ/インフルエンザ検査にも似た疑問がある。多くの人は検査を治療手順の一部のように考えているが、実際にはそうではない。ただ、無症候性キャリアである可能性があるので、そうした検査は依然として有用だ。

  • 「ある形質のための遺伝子」なんてものはない。ある遺伝子が特定の形質と完全に相関しているからといって、その遺伝子がそのことだけをしているという意味ではない。
    その遺伝子は何千もの働きをしているかもしれず、そのうちの1つがたまたま毛色なだけだ。

    • 記事の終盤でもう触れられている:

      以前は、Arhgap36が皮膚や毛色に影響しうることを誰も知らなかった。Barshによれば、この遺伝子は胚発生のさまざまな側面に関与しており、全身で機能に影響する大きな変異はおそらく動物を死なせるだろう。しかし、この欠失変異はメラノサイトでのみArhgap36の機能に影響しているようなので、その変異を持つ猫は健康なだけでなく、かわいくもある。

    • 遺伝子は何もしないこともあれば、1つのことだけをすることもあり、複数のことをすることもある。ときには色にしか影響しないが、そうでないことのほうが多い。
      この内容は記事で既に扱われているので、このコメントの目的が何なのかはよくわからない。
    • では、毛色を担当する別の二次的な「何か」があって、それが色を決めるためにその遺伝子を参照する、というイメージに近いのだろうか？ それと、毛の長さのような別の二次的な「何か」も同じ遺伝子を使って決められるのだろうか？
    • その通り。たとえば人間では、赤毛は歯科恐怖症と相関している。
      https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
    • 遺伝学論文は、最初に「相関関係は因果関係ではない」と書いておいて、残りはまるで因果関係であるかのように書くことで、因果の問題を解決したことにしがちだ。
      実験が難しい分野なのであまり責められないが、結果を強く信じすぎないほうがよい。

  • 人間は他の哺乳類と遺伝子の大半を共有している。猫の毛色遺伝子は人間の体毛遺伝子と同じ遺伝子なのだろうか？ 猫のオレンジ遺伝子は人間の赤毛遺伝子と似ているのだろうか？

    • いや、猫は他の哺乳類とは少し違う。
      人間を含むほとんどの哺乳類では、赤毛はMc1rという細胞表面タンパク質の変異によって生じる。このタンパク質は、メラノサイトが皮膚や毛で暗い色素を作るか、より明るい赤黄色の色素を作るかを決める。Mc1r活性を下げる変異があると、メラノサイトは明るい色素を作り続ける。
      しかし、Mc1rをコードする遺伝子では猫のオレンジ色の毛を説明できなかった。猫や他の種ではこの遺伝子はX染色体上に存在せず、ほとんどのオレンジ色の猫にはMc1r変異もない。Stanfordの遺伝学者Greg Barshはこれを「遺伝学上のミステリーであり難問」と呼んでいる。
    • 記事を読めば、2つのメカニズムがどう機能するかまで含めて説明されている。

  • 60年間探し続けていたものを、結局2つの独立した研究チームがほぼ同時に解き明かしたという点が興味深い。

    • https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_discovery
    • 1人または1チームで引き受けられるほど安価で実用的な仕事になっていたなら、2チーム以上でも引き受けられた可能性が高い。
    • こうしたことが起きた理由は、MC1Rが属するGタンパク質共役受容体が新薬開発の標的として活発に研究されているためだ。
      https://www.nature.com/articles/s41392-024-01803-6
    • 技術の進歩のおかげで研究速度が上がった可能性もある。