- 健康な脊椎動物であるサケとマスの脳から生きた細菌群集が発見され、人間の健康な脳にもマイクロバイオームが存在する可能性に新たな根拠が加わった
- University of New Mexicoの研究チームは、脳組織・血液・腸・全身のマイクロバイオームをあわせて比較し、脳毛細血管の血液を除去して汚染の可能性を減らしたうえで、5年にわたり実験を繰り返した
- 一部の細菌は、発生初期に血液脳関門が完全に形成される前に入り込んだ可能性があり、別の細菌はポリアミンのような分子によって、関門の通過や免疫回避に有利な特徴を持っていた
- 人間の脳内マイクロバイオームはまだ証明されておらず、健康な人間の脳組織を汚染なく得ることが難しいため、マウス実験が次の検証経路として挙げられている
- 脳内の細菌が実際に定着しているなら、数が少なくても脳の代謝や免疫系に影響しうるため、神経調節の理解の仕方が変わる可能性がある
健康な脳に微生物は住めるのか
- 細菌は深海の熱水噴出孔、雲、耳・口・鼻・腸など、ほぼあらゆる環境で見つかるが、人間の脳は強力な血液脳関門によって外部からの侵入者からほとんど守られていると考えられてきた
- 過去10年のあいだ、健康な人間の脳内マイクロバイオームの可能性を扱った初期研究は互いに矛盾する証拠を示し、健康で汚染されていない人間の脳組織を得るのが難しいという限界が残っている
- Science Advancesに掲載された研究は、健康な脊椎動物である魚の脳にマイクロバイオームが存在しうるという強い証拠を示している
- University of New Mexicoの研究チームは、サケとマスの脳から細菌群集を発見し、多くの種が脳組織で生き残ったり、血液脳関門を通過したりするのに役立つ適応を備えていた
魚の脳で細菌を探した方法
- Irene Salinasは、鼻と脳の距離が非常に短い点に着目し、鼻の細菌が嗅覚情報を処理する嗅球に入り込めるのではないかという仮説を立てた
- 研究チームは、野生で捕獲した魚と実験室で飼育したマス・サケの嗅球からDNAを抽出し、微生物種を特定しようとした
- 試料は実験室の細菌や魚の体の別部位に由来する細菌で容易に汚染されうるため、複数の対照分析も同時に行われた
- 脳の残りの部位、腸、血液、全身のマイクロバイオームをあわせて採取した
- 脳毛細血管の血液を除去し、発見された細菌が脳組織そのものに存在するかを確認しようとした
- 実験を何度もやり直し、プロジェクト全体には5年を要した
- Salinasの予想に反し、嗅球だけでなく脳の他の部分にもより多くの細菌が存在し、顕微鏡で数分以内に細菌細胞を見つけられるほどだった
- 研究チームは、発見された細菌が休眠状態や死んだ状態ではなく、活性を保って生きていることを確認した
血液脳関門を越える経路
- 脊椎動物の血液脳関門は、一部の分子だけを脳の内外へ通し、細菌のような大きな侵入者を防ぐ門番の役割を果たすと考えられている
- 研究チームは、脳から得た微生物DNAを他の臓器から得たDNAと比較し、体の他の場所では見られない一部の種を確認した
- Salinasは、これらの種が血液脳関門が完全に形成される前の発生初期に脳へ定着した可能性を示した
- 多くの微生物種は全身からも見つかっており、Salinasは魚の脳内マイクロバイオームの大部分が血液と腸に由来し、継続的に脳へ入り込んでいる可能性があると見ている
- 一部の細菌は、関門を通過するうえで有利な特徴を持っている
- ポリアミンを作り、関門の小さな扉のように機能する接合部を開閉できる
- 免疫反応を避けたり、他の細菌と競争したりするのに役立つ分子を作れる
- 顕微鏡観察では、血液脳関門を通過している途中の状態にある細菌の画像も捉えられた
細菌が脳内で自由に生きているかはまだ不確か
- Matthew Olmは、魚の脳に生きた微生物が存在するというデータは説得力があると評価した一方で、脳内マイクロバイオームという概念そのものにはもともと懐疑的だったと述べている
- 1つの解釈は、微生物が脳組織内で自由に生きているのではなく、免疫細胞に捕捉された状態にある可能性だ
- 細菌が自由生活をしているなら、腸内マイクロバイオームが消化器系や免疫系を調節するように、魚の生理の一部を調節している可能性がある
- 魚と人間の生理は多くの面で似ているが重要な違いもあるため、魚での結果だけで人間の脳内マイクロバイオームを証明することはできない
人間の脳内マイクロバイオームをめぐる議論
- 人間のほぼすべての臓器系で細菌が見つかっているが、多くの科学者にとって脳は例外に近かった
- 人間の脳で微生物が見つかる場合、通常は活動性感染やAlzheimer’sのような疾患による関門の破綻と結びつけられていた
- 2013年、HIV/AIDSの神経学的影響を研究していた科学者たちは、病気の人と健康な人の脳の両方から細菌の遺伝的痕跡を発見し、これは病気がなくても人間の脳内マイクロバイオームが存在しうるという初期の根拠となった
- その後の追試研究は多くなく、結論も明確ではなかった
- Olmは、微生物DNAは事実上どこにでも存在するため、微生物が存在すると誤認しやすく、人間の脳内マイクロバイオームを認めるには多くの証拠が必要だと見ている
次の検証経路と意味
- 健康な人に害を与えずに人間の脳内マイクロバイオームを確認することは、ほぼ不可能に近い
- Christopher Linkは、魚での実験をげっ歯類で繰り返す方法を提案し、Salinasの研究チームも健康なマウスを対象に確認を始めている
- 初期の手がかりとして、健康なマウスの嗅球に微生物が存在する可能性が見えている
- 脳全体でも、より低いレベルの手がかりが現れている
- Linkは、魚に微生物がいるなら人間やマウスにまったくいないと考える理由はないと述べる一方、人間に魚と同じ水準で存在する可能性は低いと見ている
- 脳に常在する微生物が実際に存在するなら、数が少なくても脳の代謝や免疫系に影響しうる
- 腸内微生物はすでに腸脳軸を通じて代謝産物を作り、腸の神経細胞がそれを感知することで脳活動に影響を与えている
- 脳内の細菌が生理に直接影響するという可能性はまだ証明されていないが、研究者たちは健康な人間の脳にも微生物が存在しうるという考えに、より開かれつつある
1件のコメント
Hacker News の意見
これまで脳マイクロバイオームが突拍子もない考えだと見なされていた点が興味深い
マイクロバイオームと微生物学について今わかっていることを考えると、非専門家の立場では、血液脳関門がすべての細菌を100%遮断するというほうが、より過激な仮定に見える
むしろ一部の細菌は入ってくるが、概ね共生的だというほうがもっともらしく見える
特に脳のような重要な臓器には、私たちの免疫系も直接アクセスできず、その役割を担う独自の細胞がある
細菌が血液脳関門を越えるには、まず血液中に存在していなければならないが、通常、血液には細菌はおらず、いればすぐに攻撃される
腸内細菌のほうがはるかに明確で筋が通っている
ただし、病気や他の健康問題で関門の完全性が影響を受ければ変わり得る
有害か有益かにかかわらず、何らかの細菌が許可信号と解釈され得る正確な表面タンパク質を持つ可能性は容易に想像できる
このレビュー/記事は、病原体が血液脳関門を通過する既知のメカニズムの大半を扱っているようだ: https://asm.org/articles/2020/april/how-pathogens-penetrate-...
見えるときは細菌性髄膜炎の形なので、懐疑的な態度になるのは当然だ
生物学には詳しくないが、体内で細菌が増殖するのは概ね悪いことだと思っていた
位相幾何学的に見れば、消化管は体の外側だと言える
数年前、私たちのチームは電子顕微鏡による脳組織の体積データからこれを探す、当時としては最大規模の探索を行ったと思う [1]
私は中枢神経系マイクロバイオームはかなり存在すると強く信じているが、ネタバレすると、その探索では証拠を見つけられなかった
この研究に興味があるなら、データセットは BossDB ですべて無料公開されており [2]、規模は12を超えるペタボクセルに達する
最近のモデルが、私たちが見逃した何かを見つけられるのか本当に気になる
[1]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.12.499807v1
[2]: https://bossdb.org
脳切片を顕微鏡で見ているなら、生物群集はかなりすぐに見えそうだが、陰性結果の後でも楽観的でいるなら、存在はするが検出が難しい理由がいろいろありそうだ
何を探しているのか把握するだけでも時間がかかり、私たちは文字どおり表面をかすっただけの状態だ
その探索は興味深かっただろうし、いずれ何かを見つけることになると思う
マイケルソン＝モーリーはエーテルを探しに行き、アインシュタインは相対性理論を見つけた
特に外部と接触しない腫瘍での話だ
2か月前にもほぼ同じ話題が HN に上がっていて、答えを得られなかった質問を投稿した
別の文脈で Adam Savage の “Scariest [Podcast] Episode Yet” に触れたのだが[0]、そこで Joe DeRisi が、健康な個人の脳と脊髄液はマイクロバイオームの有無という点で「完全にクリーン」だというようなことを言っていたと記憶している
もしそこにマイクロバイオームがあるなら、本当に問題だという趣旨だった
非専門家としては、「灰白質が細菌、ウイルス、真菌で満ちている」といった文と、これをどう両立させられるのか説明が必要だ
[0] https://news.ycombinator.com/item?id=41765112
そのうえで記者が、自分の言っていることが基本的な検証にも通らないと知らないまま “teeming” のような刺激的な言葉を使うのだ
こうした論文が何年も寝かされ、厳格なジャーナルの査読を通過できない理由も同じようなものだ
2023年になって初めて、私たちが知らなかった、脳を覆う薄い膜全体が発見されたというのは非常に驚きだった
昨年発見されたその薄い膜は Subarachnoid Lymphatic-like Membrane（SLYM）と呼ばれ、「きれいな」脳脊髄液と「汚い」脳脊髄液を分ける保護バリアのように機能するらしい
私たちが知らないことは本当に多い
https://news.ycombinator.com/item?id=41517059
脳解剖学の重要な部分が、事実上何年も目の前に隠れていたと考えると、とんでもないことに思える
人間でもこれが事実なら、抗生物質が行動にどんな影響を与えるのか気になる
人々が精神疾患を持つようになる仕組みはこれなのだろうか？
本当に興味深いテーマなので、必要な研究資金を得てほしい
私たちの体のあらゆる部位にはウイルスや真菌が広がっていて、十分に詳しく見れば細菌もいるのだと思う
濃度が低くて検出が難しいだけかもしれない
体が排除している最中の偶発的な汚染かもしれない
マイクロバイオームなら、何らかの形の共生を求める、多様でよく適応した種の定足数があるはずだと期待する
そうした証拠がないなら、生物学は確率の問題なので、偶然と統計のためにどこかでは常に何かが起きているが、それが機能を意味するわけではない
ウイルスは通常より小さく、宿主細胞なしでは完全に不活性である
細菌はより大きいだけでなく、独自の代謝過程と区別できる構造を持っているので、実験室培養でコロニーを増やしてずっと見えやすくすることもできる
すでにウイルスを同定しているなら、細菌を見つけるほうが簡単に思える
もちろん Mycoplasma のように、200nm の最小級の細菌より大きいウイルスもあるが、一般にはウイルスのほうが小さい
血液脳関門を越えて脳に定着できるアメーバの種類があるのでは？
真菌感染もあるし、あるいはホラー映画の筋書きを思い浮かべているだけなのかな？
アメーバは汚染された水から鼻を通って入ることがある
https://en.wikipedia.org/wiki/Naegleriasis
文字どおり脳を食い荒らすので、絶対に経験したくないものだ
鼻と篩板を通って入る
https://en.wikipedia.org/wiki/Naegleria_fowleri
懐疑的ではあるが、細胞内細菌病原体はたくさんある
もしかすると、細胞内に住む共生細菌や共生体がいるのかもしれない
細胞外にいるなら、医療現場でかなり頻繁に採取される脳脊髄液でより頻繁に見つかっていたはずだし、一般的な組織学／病理の切片や染色でも検出されていたはずだ
小さく、ミトコンドリアやリソソームのような細胞小器官とほとんど区別できない細胞内共生細菌が存在する可能性は想像できる
ミトコンドリアもかつては細菌だったのだから、別の内部共生体がいてもおかしくないのでは？
ミトコンドリアには環状 DNA とファージのようなポリメラーゼがあるので、秘密の共生体も DNA 研究で見つけられるかもしれない
細胞内細菌病原体の例には Brucella abortus、Listeria spp.、Chlamydia spp.、Rickettsia spp.、Ehrlichia spp.、Anaplasma spp.、Coxiella spp.、Mycobacterium tuberculosis、Salmonella spp. などがある
これは抗生物質の服用について何を意味するのだろう？
血液脳関門が抗生物質を防いでくれるのだろうか？
抗生物質は分子であり、関門はそうした分子を通す
Dr Salinas は素晴らしい
「The Children's Hours」で肺魚についてインタビューを受けていたことがあり、本当に興味深かった
彼の魚の研究は、人間の免疫学の理解に大きくつながっている