AIがアルツハイマー病の原因解明と治療候補の発見を支援

• UC San Diegoの研究チームは、血液バイオマーカーとして知られていた PHGDH が孤発性アルツハイマー病の原因遺伝子である可能性を確認し、AIを機序解析と治療候補の探索に活用した
• PHGDHはセリン産生酵素として知られていたが、AIベースの3次元構造解析で、転写因子群の DNA結合ドメイン に似たサブ構造が見つかった
• マウスとヒト脳オルガノイドでPHGDHの発現量を下げると病気の進行が抑えられ、上げると悪化したため、単なる 相関関係 を超えた因果的役割が確認された
• 低分子 NCT-503 はPHGDHの酵素機能を大きく阻害せずに調節機能を抑制し、2つのアルツハイマー病マウスモデルで病気の進行を有意に緩和した
• 完全な孤発性アルツハイマー病の動物モデルが存在しないという限界は残っており、次の段階は化合物の最適化と FDA IND-enabling studies である

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PHGDHがバイオマーカーから原因遺伝子へ拡張

• UC San Diegoの研究チームは、最近アルツハイマー病のバイオマーカーとして注目されている PHGDH が、これまで知られていなかった第2の機能を通じて疾患の原因になり得ることを確認した
• 研究結果は2025年4月23日にジャーナル Cell に掲載された
• 65歳以上のおよそ9人に1人がアルツハイマー病を患っており、アルツハイマー病は認知症の最も一般的な原因である
• 一部の遺伝子変異はアルツハイマー病を引き起こし得るが、患者全体のうち小さな割合しか説明できない
• 患者の大多数は、既知の疾患原因遺伝子変異を持たない 孤発性アルツハイマー病 であり、原因はまだ明確ではない
• 既存の治療選択肢は限られており、治療反応も十分に優れているとはいえない

PHGDH発現量と疾患進行のつながり

• PHGDHは、UC San Diegoの研究チームが以前にアルツハイマー病の早期発見に向けた潜在的な 血液バイオマーカー として発見した遺伝子である
• 追跡研究で、PHGDH遺伝子の発現レベルはアルツハイマー病患者の脳の変化と直接的な相関を示した
  • PHGDH遺伝子が作るタンパク質とRNAの量が多いほど、疾患がより進行していた
  • この相関は複数の医療機関の複数コホートで検証された
• 最新研究では、マウスとヒト脳オルガノイドでPHGDH発現量の変化がアルツハイマー病に与える影響を確認した
  • PHGDH発現量が低いほど、疾患の進行が抑えられた
  • PHGDH発現量が高いほど、疾患がより進行した
• この結果により、PHGDHは孤発性アルツハイマー病の 因果遺伝子 と解釈される

AIが見つけたPHGDHの隠れた調節機能

• PHGDHはセリン産生に重要な酵素を作り、セリンは必須アミノ酸であり神経伝達物質でもある
• 研究チームは当初、PHGDHの酵素活性、つまり代謝機能がアルツハイマー病の結果と関連していると仮定したが、関連する実験では立証できなかった
• 同じ研究室の別のアルツハイマー病プロジェクトは、脳細胞がどの遺伝子をオン・オフするかを調節する過程における広範な 不均衡 が、アルツハイマー病の特徴であることを明らかにした
• 研究チームは、PHGDHがこの過程で未知の調節役割を担うかを確認するため、現代のAIを使用した
• AIベースの3次元構造可視化は、PHGDHタンパク質内に、既知の転写因子群のDNA結合ドメインと非常によく似たサブ構造を見つけた
  • 類似性はタンパク質配列ではなく 構造 にのみ存在する
  • 精密な3次元構造モデリングが発見に必要だった

新たな経路がアルツハイマー病の初期段階につながる

• PHGDHタンパク質は、発見されたサブ構造を通じて2つの重要な標的遺伝子を活性化できる
• この活性化は細胞の遺伝子オン・オフのバランスを揺るがし、複数の問題を経てアルツハイマー病の初期段階につながる
• PHGDHのこの役割は、既知の 酵素機能と独立 している
• アルツハイマー病患者の脳では、対照群の脳よりもPHGDH遺伝子がより多くのタンパク質を作っており、増加したタンパク質量が不均衡を引き起こしていた
• すべての人がPHGDH遺伝子を持っているが、違いは遺伝子の 発現レベル、つまりタンパク質がどれだけ多く作られるかにある

NCT-503が治療候補として浮上

• 機序が確認された後、研究チームはこの経路に介入する方法と治療候補を探し始めた
• 現在の多くの治療法は、脳内の粘着性タンパク質 ベータアミロイド の異常蓄積を標的にしている
• 一部の研究は、プラーク蓄積段階での治療は遅すぎるため、ベータアミロイドプラーク治療の効果が限定される可能性を示している
• 今回の研究で発見された重要経路はより上流の段階にあるため、これを阻止すればアミロイドプラーク形成を最初から減らせる可能性がある
• PHGDHは重要な酵素であるため既存の阻害剤研究があり、その中で低分子 NCT-503 が注目された
  • NCT-503はPHGDHの酵素活性、つまりセリン産生を強く妨げない
  • 研究チームはセリン産生そのものを変えたいとは考えていなかった
  • NCT-503は血液脳関門を通過できる

AIモデリングとマウス実験の結果

• 研究チームは再びAIを使い、NCT-503の3次元可視化とモデリングを行った
• NCT-503は結合ポケットのおかげで、PHGDHのDNA結合サブ構造にアクセスできる
• 追加試験で、NCT-503はPHGDHの 調節機能 を実際に抑制した
• 2つのアルツハイマー病マウスモデルで、NCT-503は病気の進行を有意に緩和した
• 治療を受けたマウスは記憶テストと不安テストで大幅な改善を示した
  • これらのテストは、アルツハイマー病患者が認知機能低下と不安増加を経験するため選択された

残る限界と開発段階

• 研究には、完全な 孤発性アルツハイマー病動物モデル が存在しないという限界がある
• NCT-503は利用可能なマウスモデルでのみテストされており、それらのモデルには既知の疾患原因遺伝子に変異がある
• NCT-503は、臨床試験へ追加開発される可能性のある有効性を示した治療候補である
• 将来の治療薬として開発され得る、まったく新しい低分子群も活用される可能性がある
• 低分子は、現在注射が必要な治療法とは異なり、経口投与が可能になる可能性がある
• 次の段階は、化合物の最適化と FDA IND-enabling studies の実施である
• 論文タイトルは Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease である