アセトアミノフェン対イブプロフェン

• ibuprofen は COX酵素 を阻害して炎症と痛みを抑えるNSAIDである一方、acetaminophenは正確な作用機序が完全には確認されておらず、中枢神経系での鎮痛作用が中心だと考えられている
• 安全性の違いも明確で、ibuprofenの中心的なリスクは 消化管・心血管・腎臓のリスク であり、acetaminophenは通常これらのリスクが少ないが、過量服用時の肝毒性 は急激に高まる
• acetaminophenの一部は NAPQI に変換され、一度に大量に服用してglutathioneが枯渇すると細胞障害と 劇症肝不全 につながり得るため、推奨用量の厳守と迅速な病院での治療が重要である
• 肝疾患がある場合はリスクのバランスがacetaminophen側に有利に移り、中等度の肝疾患 では通常ibuprofenの回避とacetaminophenの低用量使用が勧められ、最大用量は 2g/day に下がる
• 全体としては、過量服用さえ避ければ acetaminophenの方が安全である可能性 が高いとされるが、健康な人が指示どおりに時々服用するibuprofenのリスクは非常に低く、痛みの種類によってはより効果的だと感じられることもある

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作用の仕組み

• ibuprofenの作用

  • ibuprofen は体内の COX酵素 の働きを阻害し、その結果として炎症に関与する伝達分子の生成を減らし、身体的な炎症と痛みを抑える
  • この作用原理は多くの一般用鎮痛薬に共通しており、そのため大半が NSAIDs に分類される
    • ibuprofen、aspirin、naproxen(Aleve) など多くの関連薬がこれに含まれる
    • acetaminophen はこれに含まれない

• acetaminophenの作用

  • acetaminophen の正確な作用機序は分かっていない
  • ibuprofenのように一部の COX酵素 を阻害するが、炎症や伝達分子への影響は非常に小さく、これがどのように鎮痛につながるのかは不明である
  • 脳ではacetaminophenが AM404 という物質に代謝され、これが cannabinoid receptors を活性化し、endocannabinoid signalingを増やすことで、痛みの主観的な経験を減らしているように見える
  • AM404 は capsaicin receptor も活性化し、acetaminophenが serotonin や nitric oxide と相互作用する可能性も指摘されているが、これらの要素がどう組み合わさって鎮痛につながるのかは、依然として科学的な謎のままである

ibuprofenのリスク

• ibuprofen は COX酵素 を全身で阻害し、その影響は胃、心臓、腎臓に広く及ぶ

• 胃腸への影響

  • ibuprofenは 胃粘液 の生成を減らし、胃粘液は強酸性の胃液から胃壁を保護する役割を果たす
  • 粘液の減少は胃腸障害や 潰瘍 につながり得る

• 心臓への影響

  • 心臓で COX酵素 を阻害すると、凝固を防ぐ物質と凝固を促す物質の両方が抑制される
  • 全体としては 血栓増加 の方向に傾き、統計的には 心筋梗塞リスクの上昇 と結びつく
  • 健康な人が低用量を時々服用する場合の心筋梗塞リスクはおそらくゼロに近いが、心疾患のある人が中用量以上を数日間規則的に服用するだけでも深刻な懸念につながり得る

• 腎臓への影響

  • ストレス、寒さ、脱水、stimulantの服用時には、体は血管を収縮させ、その過程で 腎臓へ流入する血流 も減少する
  • 腎臓はこれを補うため局所的に血管を再び拡張するシグナル分子を放出するが、ibuprofenはそのシグナルを作る COX酵素 を阻害する
  • 平常時には大きな問題にならないこともあるが、すでに血管が収縮している場合、腎臓は血流を維持する手段を失い、必要なだけの血液を受け取れなくなる

• その他の副作用

  • まれではあるが、アレルギー、喘息患者の呼吸器反応、薬剤誘発性髄膜炎、排卵抑制といった副作用の可能性がある
  • 非常に大量に服用すると肝臓にも害を与え得るが、主な懸念は胃腸、心臓、腎臓に集中している

acetaminophenのリスク

• acetaminophen は中枢神経系の外での COX阻害 効果が小さいため、胃粘液、血栓、血流にほとんど影響を与えない
• このため ibuprofenの主要リスク である胃腸、心血管、腎臓リスクの大半がほとんどない

• 過量服用時の肝毒性

  • 一度に多く服用しすぎると 容易に致命的な結果 につながり得る
  • 肝臓で代謝される際、その大部分は無害な物質に分解されるが、一部の 5~15% は P450 system を通じて NAPQI という非常に毒性の強い化合物に変わる
  • 通常は肝細胞が glutathione を放出してNAPQIと結合させ、無害化する

• なぜ急激に危険になるのか

  • 過量を一度に服用すると無害な経路は飽和するが、P450 system は飽和しない
  • その結果、acetaminophenの量が増えるだけでなく、より大きな割合が NAPQI に変換される
  • その後、肝細胞のglutathioneが枯渇するとNAPQIが蓄積し、肝細胞タンパク質、特にミトコンドリア関連タンパク質に結合して機能障害やアポトーシスを引き起こす
  • 最終的には 劇症肝不全 に至る可能性がある

• 対応

  • 推奨用量を絶対に超えてはならない
  • 過量服用時は直ちに病院へ行くべきであり、病院では NAC を投与してglutathioneを補い、NAPQIを中和する
  • 数時間以内に病院へ到着すれば予後は良好なことが多いとされる

• その他の副作用

  • 皮膚異常や血液疾患など、ほかの副作用もあり得るが、いずれも非常にまれとされる

肝疾患がある場合

• 直感に反して、肝疾患 があるとリスクのバランスは acetaminophenに有利に移る
• 肝疾患では肝臓への血流が悪くなり、血液が腹部に滞留し、それを補うために体の他の部位の血管が収縮する
• この収縮は腎臓周囲の血管でも起こり、腎臓は再び血管を拡張しようとするシグナル分子を使う
• ibuprofen はそのシグナルを遮るため、肝疾患のある人が服用すると、脱水時と似たように腎血流が不足するリスクが高まる
• 一方、中等度の肝疾患 の患者は、通常より少ない量であればacetaminophenを問題なく処理できることが多く、そのため一般に医師はibuprofenを避け、acetaminophenを勧める
  • 提示される最大用量は通常の 4g/day ではなく 2g/day である

その他の状況

• 両薬のリスクはいずれも体の 複雑な生理作用 から生じる
• 一般的な状況を表で整理しようとしたと述べられているが、本文テキストには表の具体項目は含まれていない
• ibuprofenがacetaminophenより安全なケース は見つけにくいとまとめられている

• 言及された例外候補

  • 二日酔い ではibuprofenの方が安全である可能性に触れられているが、二日酔いでは脱水しやすく腎障害リスクが高まるため、非常に慎重であるべきだとしている
  • そのほかに見つかった例としては、特定の 抗けいれん薬 や 結核治療薬 を服用中の場合、あるいは特定の酵素欠損である G6PDD がある場合くらいだとされる

薬のラベル

• 米国 FDA は一般用医薬品向けに “drug facts” ラベルを作成すると記されている
• ibuprofenとacetaminophenのラベルを並べて見ると、以前は無作為な法的文言のように見えた情報が、実際には非常によく構成された安全情報として再評価される

• ラベル設計の観点

  • 安全ラベルの作成は、膨大で不明瞭な科学的地形を総合しなければならない作業として描かれている
  • 読者は科学知識が乏しく、現在痛みを抱えている可能性があり、誤って服用すると死に至ることすらある人々だという前提が示される
  • こうした条件では、実際に人を死なせ得る状況を優先して警告し、複雑な科学的判断が必要な残りのケースは医師への相談に回すというやり方が、合理的な基準として提示される

• ラベル評価

  • この観点から drug facts ラベル は無作為な情報の寄せ集めではなく、人命を救うために膨大な研究を圧縮した成果だと評価される
  • すべての文言が研究の蓄積を慎重に総合し、最適化された形で示されていると見る

FDA関連の根拠

• FDA の手続きを示す例として、2002年のibuprofen安全ラベル更新と Generally Recognized as Safe 分類に関する Federal Register 文書が言及されている
• その文書は2万1千語を超え、ibuprofenに関する医学文献全体をうまく要約した事例として評価される

• 引用されたibuprofen研究の要約

  • Bradley et al. の4週間二重盲検ランダム化試験では、変形性関節症患者184人を対象に、OTCで承認された最大用量の ibuprofen 1,200 mg/day 62人、処方用量の 2,400 mg/day 61人、acetaminophen 4,000 mg/day 59人を比較した
  • 報告された副作用総数には有意差がなかったが、ibuprofenは高用量になるほど、軽度の消化管有害事象である吐き気や消化不良が増える傾向が確認された
    • 1,200 mg/day では 7/62人, 11.3%
    • 2,400 mg/day では 14/61人, 23%
  • 2,400 mg/day の ibuprofen群では、潜血陽性 となった被験者2人も報告された

• FDA文書の追加事例

  • National Kidney Foundation が腎リスクに関する追加警告を提案した件も扱われている
  • FDAはその提案の妥当性を認めつつ、より短い版を推奨し、その文言が現在販売されているibuprofenの包装に反映されていると記されている
  • この水準の品質は例外ではなく全体として典型的なものと評価され、2019年の sunscreen 規則案も同程度の水準として言及されている

なぜ公式情報源は直接比較を語らないのか

• 3つの前提が並べられる

  • acetaminophenが全体としてibuprofenより安全である

    • FDAやその他の信頼できる機関はこれを直接は述べない
    • FDAは高い能力を持つ機関として描写される

• 第一の理由

  • FDAの任務は 薬Aと薬Bのどちらがどの状況で誰にとってより安全か を判定することではない
  • 個々の薬について、人々がどうすれば安全に使えるかを判断するのが目的であり、その仕事はうまく果たしていると評価される

• 第二の理由

  • 誰もが medical advice を提供することを非常に恐れているという点が示される
  • 地域差はあるが、一般論として wellness advice は許容されても、個別化された助言は法的リスクを生み得るとされる
  • 信頼度の高い人ほどそのリスクも大きくなり得ると述べられる

• より大きな文脈

  • 専門家が大衆に薬に関する助言を与えるとき、その目的は体の複雑さから大衆を守ることにある
  • しかしそうするには必ず trade-off が必要であり、社会は暗黙のうちに、重要性の低い事実を後回しにする選択をしてきたとまとめられる
  • その選択が誤りだとは断定せず、体の複雑さと専門家の仕事の難しさをより尊重するようになった、という結論につながる

脚注と追加言及

• 人間の 胃酸 は多くのほかの動物よりもはるかに酸性が強く、腐肉を主に食べる動物と同程度だという言及がある
• 少なくとも2種類の NSAIDs、rofecoxib と valdecoxib は心筋梗塞リスク上昇のため市場から撤退し、同じ理由で米国は etoricoxib の承認を拒否していると記されている
• nephrologists はibuprofenを非常に嫌っているという表現があり、脱水時に服用すると静かに腎臓を傷つけるリスクがラベルで十分に強調されていないのではないかという疑問も示される
• acetaminophen配合の複合薬 に注意が必要
  • 風邪薬、インフルエンザ薬、opioid鎮痛薬などにacetaminophenが含まれていることがある
  • NSAIDsより忍容性が高いため配合されるが、服用者がそれに気づきにくい
• NAC は栄養補助食品とみなされ、誰でも購入できるが、規制がほとんどないため実際の含有量を信頼しにくいとされる
  • acetaminophenの過量服用を自己治療しようとせず、病院へ行くべきである
• acetaminophenと NAC を一緒に入れた錠剤というアイデアにも触れられている
  • NAC自体の副作用の可能性と、formal discussion の不足があわせて言及されている
  • 2010年の関連社説と、2021年の Nakhaee et al. のラット実験が言及され、NACを併用したときに鎮痛効果がより高く見えたという結果も含まれる
• 米国ではacetaminophenの過量服用で年間約 500人死亡 と推定されることが再度述べられる
  • NSAIDsは直接死に至らせるというより複数経路で死亡リスクを高めるため直接の数値化が難しいが、消化管合併症で年間 5,000~16,500人死亡 の推定や、心筋梗塞でも同規模の数字が示される
  • これらの数値は、異なる人が異なる理由と用量で服用した結果であり、薬剤間の相対リスクを直接比較する良い方法ではないが、ibuprofenにも明確なリスクがあることを示している
• acetaminophenの用量追跡が難しいほど管理が苦手な人にとっては、ibuprofenの方が安全な可能性 があることにも触れられている
• 公式情報源が acetaminophenはibuprofenより安全である と明確に述べる2つのケースも示される
  • 妊婦 にはacetaminophenは勧められるが、ibuprofenや他のNSAIDsは勧められないという点
  • 乳児 にはacetaminophenは与えられるが、ibuprofenや他のNSAIDsは与えられないという点
• 現在多くの薬のラベルは製造業者が作成しているが、FDA が文言やフォントの細部に至るまで強く規制していると記されている
• 英国では、免許を持つ医師になりすまさない限り、人々が互いに医療助言を与え合うことは合法のように見えるという言及がある

[GN⁺]

Hacker News の反応

• 私には、国ごとの差が大きい話に見える。ノルウェーでは公式資料の acetaminophen に関する案内 や paracetamol の用量推奨 でも、paracetamol を子ども、成人、妊婦、高齢者の基本的な選択肢として勧めていて、ibuprofen は注意して使うようにと言ってきた
  • オランダ、ドイツ、スウェーデンで暮らして感じたのは、ヨーロッパとアメリカの文化差がかなり大きいということだ。こちらでは鎮痛薬の使用量や処方量がアメリカよりずっと少ないように見えた。私は痛みを体の警告信号だと考えている。足首をひねって、体重をかけたときだけ痛むなら回復中なので無理をしなければいい。頭痛でもまず原因を探すことが多い。たいていは睡眠不足、刺激過多、筋肉の緊張、脱水が原因なので、昼寝、低刺激な環境、ストレッチ、首のマッサージ、塩と砂糖を入れた簡単な水分補給でまず対処してみる。もちろん、鎮痛薬を無条件に避けようという意味ではない。長い一日を乗り切らなければならないときや、頭痛で眠れないときには断ち切るために飲むこともある。ただ、症状の抑制の前に原因の把握を優先するほうが、長期的にはより健康的だと感じる
  • イギリスも似ている。一般的な痛みの緩和には paracetamol が先に勧められ、ibuprofen やほかの NSAIDs は SSRI や血液希釈薬のように相互作用が多く、そのぶん危険になることがある
  • イギリスでも基本は paracetamol だ。ただ、腫れや炎症を抑えるには ibuprofen のほうがよいと思う
  • 私の体では acetaminophen は痛みにほとんどまったく効かず、ibuprofen ははっきり効く。ただし、熱のために ibuprofen を飲むことはないと思う
  • 西ヨーロッパも同じだ。acetaminophen は実際の痛みには何の効果もなく、ただのプラセボだというのは 事実ではない
• この記事は本当によかった。救急の現場では、24時間で 10g の acetaminophen を致命的になりうる過量摂取と見なしていた。だからオーストラリアの法律が変わって、acetaminophen は1錠ずつ取り出しにくい ブリスターパック で、1パック最大16錠までしか売れなくなったのだと理解している。500mg 基準なら1パック全部飲んでも 8g なので、致命傷の可能性を少しでも下げようという趣旨に見えた。それから、一般販売のサプリメントである NAC が解毒剤として使われる点にはいつも感心していて、この機会にもっと調べたくなった
  • シンガポールでは NAC を痰を薄めて咳を減らす目的で売っている。人によっては ADHD 薬の耐性を下げる助けになるという話も聞いたが、それについてはまだ確信が持てない
  • 以前、ただの好奇心で NAC を買って飲んでみたことがあるが、化学的な相互作用はともかく、同僚と酒を飲むときにほとんど 酔わない感じ だった。普段ならビール1杯で少しふらつくのに、NAC を飲んだときは水を飲んでいるようだった
  • ふと、Tylenol に十分な NAC を一緒に入れて危険を下げる製剤は作れないのかと思った。そういう組み合わせなら、臨床試験の負担もそれほど大きくないのではと推測している
  • ヨーロッパにも似たような規則があるようだ。少なくとも Portugal ではそうだった
  • 大気汚染がひどい地域に住む人にとって、NAC は本当に有用だと感じる。酒を飲む前にもよいと思う
• 一般の人が酒をあまりにも日常的に飲むことを考えると、その事実が危険のバランスを ibuprofen 側に さらに傾けるのか気になる。血液凝固や胃腸の問題は怖いが、Aspirin も似た系統のリスクがあり、薬剤師が acetaminophen との組み合わせを複数ブランドで高く勧めることも多いので、現実には Aspirin の追加リスク もあわせて考えるべきだと思う。結局のところ、よくある状況でこの3成分をどう組み合わせるのが最適なのか知りたい。たとえば、一日のあいだ ibuprofen と acetaminophen を交互に飲むのは、どちらか片方だけを飲み続けるより安全なのかも気になる
• 記事にもあるが、N-acetylcysteine が paracetamol 過量摂取の解毒剤だという点は、もっと強調する価値があると思う。家に Fluimucil、Mucomyst、NAC といった名前ですでにあるかもしれない。そしてヨーロッパでは通常、副作用を減らすために paracetamol を優先 し、FANS を先に手に取ることはない。だからこの記事はかなり アメリカ中心的 に感じられた。私の知る限り、ヨーロッパでは paracetamol による肝不全はまれで、これには処方文化や、ヨーロッパ人が全体的に薬をあまり飲まない文化が関係しているように思う。付け加えると、ふだん鎮痛薬をほとんど飲まない人なら、次回はまず 250mg だけ試してみても十分かもしれない。500mg ならほとんどの人には十分で、250mg でも少なくない人に効くと思う
• 私が acetaminophen を1日の最大量近くまで使ったのは2回だけで、どちらも ひどい歯の感染 が原因だった。そのときは 500mg を2錠、1日4回飲んでようやく耐えられたほどで、痛みがあまりに激しくて、歯科医は麻酔を歯根や神経の近くに何度も直接打ったのだが、まるで稲妻に打たれるような感じだった。そのうち1回は、痛みが10点満点中9点くらいだったと思う。10点は、一瞬でも生きるのをやめたくなるレベルだろうと想像する。痛風発作も8点くらいで相当つらかったが、そのときは paracetamol も ibuprofen も効かなかった。だから、普通の人たちがこういう鎮痛薬を キャンディーみたいに 飲むのを見ると、いったいどれほどの痛みを抱えているのか不思議になる。私は全体的にかなり慎重に使うほうだ
  • 痛みは本当に 主観的 で、人によって違うだけでなく、自分の体の中でも文脈によって違って感じられる。Paul Rozin のいう、いわゆる benign masochism の話を借りるなら、辛いものを楽しめるようになった人でも、その唐辛子を目にこすりつけられたら悲鳴を上げる。つまり痛みの感覚は 局所的で文脈依存 なのだ。だから他人の痛みを安易に過小評価すべきではないと思う。そして10点満点の痛みとしては、群発頭痛が発作中に自殺につながるほど激しいことがあると聞いている
• 数年間 ICU の看護師と一緒に暮らしていたが、その人が繰り返し強調していたことの1つが acetaminophen の過量摂取 の危険だった。実際に肝不全や死亡を何度も見ていて、本人いわく本当に悲惨な死に方の1つだった。だから私は、この薬を飲むたびにスマホのメモやボトルの下の紙に時間を書く習慣がつき、そのおかげで1日 3〜4g 制限 の下に保ちやすくなった。昨年、まれな頭痛疾患である NDPH と診断されたが、数週間前から残していた頭痛と服薬の記録が診断にかなり役立った。私の結論はシンプルだ。過量摂取を避けるには服用時間を記録し、症状も10語以内の一行程度で残しておくと、後で医師にとって意外なほど有用かもしれない
  • 野外救急の訓練では ibuprofen と acetaminophen の併用 が強調されていた。どちらにも鎮痛効果があり、危険な副作用の種類は異なる。私が学んだところでは、効果は 重なって強まるが、副作用は同じ形では累積しないので、高用量の鎮痛が必要なら両者を半々で使うアプローチのほうがよいと聞いた
  • 付け加えると、NSAIDs の長期服用 には本当に注意すべきだ。私はほぼ3年間、毎日飲み続けたあと最近 慢性腎臓病 と診断された。因果関係を断定はしないが、間違いなく一因だったと思う。短期使用は大丈夫かもしれないが、長期にわたって毎日飲む習慣は体を大きく損なう可能性があると感じる
  • モザンビークで働いていたとき、職場の同僚たちが皆病気になり、銀行の IT 業務を維持するために2週間毎日 acetaminophen を飲んでいたら、結局 肝不全 で入院した。病院に行ってそのままさらに2週間とどまり、命を取り留めたが、一時は助からないだろうとも言われた。そのすべてが、ただの 一般用医薬品 1つのせいで起きたというのが今でも信じられない。2016年のことで、今でもこの薬を飲むと極度に疲れるので、本当に慎重に選んで飲むようになった
  • 私自身のやり方は、1g 飲んで 6時間後にアラーム をセットすることだ。その時点で必要なければ飛ばし、必要ならまた飲むという形で管理している
  • 反論したいわけではないが、人がどうやって1日 3〜4g をうっかり超えるのか、いつも不思議に思っていた。それって 6〜8錠程度ではないかと思っていた
• 私のアメリカの医師たちは、軽い痛みには ibuprofen より Acetaminophen を先に勧めることがほとんどだった。実際、ibuprofen を勧められた記憶はほとんどなく、Tylenol の話はよく聞いた。手術後の回復時には2週間分ほどの opioid 処方を受けたこともあるが、いつもまず Tylenol を使ってみて、それでも痛ければそのとき処方を出してもらうようにと言われた。選択肢があるのはよかったし、実際にはほとんど使わずに済んだ
• 私は子どものころから、acetaminophen は 安全な基本の選択肢、ibuprofen は炎症や強い痛みにより強い薬だと教わってきた。強い痛みには医師が ibuprofen を1.5倍や2倍までなら大丈夫と言った、といった話もよく聞いた。一方 acetaminophen は、増やしても追加の利益はないだろうと思っていたので、推奨量を超えようと考えたこと自体ほとんどなかった。実際、私はたいてい薬は 半量 だけ飲むか、可能なら最初から飲まないほうを好む。専門の医療従事者が直接管理する重い治療のときだけは例外だと考えている
  • 興味深いのは、ibuprofen は 400mg では鎮痛効果があるが、1600mg に増やしても痛みの抑制がそれに比例して大きくなるわけではないことだ。その代わり、抗炎症効果 はかなり増える。多くの人はこれを知らず、効果が線形に伸びると思って飲みすぎるのだと思う
  • 医師が特定の用量を飲むよう指示したなら、その 決められた用量 に従うべきだ。勝手に半分だけにするのも害になることがある。たとえば抗生物質なら、そうすると 耐性 を強めることがある。自分の判断のほうが賢いと思い込まず、疑問があるなら自己判断で減らす前に別の医師に確認するのがよいと思う
  • 過量摂取のかなりの部分は自傷の意図によるものだろうが、私も歯の痛みで次の鎮痛薬を飲める時刻を 分単位で数えていた 経験があるので、そういう状況なら予想の2倍くらい飲んでしまう流れは理解できる
• 私の考えは単純だ。適切な薬を適切な用量 で使うべきだということだ。acetaminophen の欠点は分かっているが、最近でもある問題に対処するため、推奨された3つの薬のうちの1つとして、残り2つと一緒に服用した。単独でも併用でも推奨されていた組み合わせだったからだ。そして、もうそれ以上助けにならない時点ですぐにやめた。特に北米で顕著だが、西洋全体には 多ければ多いほどいい という壊れた発想があり、薬に関してはまったくそうではない。鎮痛薬が出せる最大効果を超えてさらに飲んでも、痛みはそれ以上減らず、肝臓や腎臓に余計な負担をかけるだけだ。実際、あらゆる薬には潜在的な毒性があり、体はそれを排出しようとする。適量なら利益があるが、多ければ自動的に良いというものではない。水でさえ、十分に大量に飲めば人を殺せる。食事の議論も似たようなもので、ある食材が別の食材より無条件に健康的だと言うのは、たいてい間違っている。重要なのは個々の成分より 長期的な全体のパターン だ
  • 椎間板ヘルニアを経験すると話は変わる。その場合は ibuprofen をより十分に 飲むことが確かに重要だった。少なすぎるとまったく効かず、適切な用量 に達して初めて治ったかのように感じられた