科学者ら、細胞の記憶を消して幹細胞へ再プログラム化する方法を発見
(uwa.edu.au)- オーストラリアの研究チームが、ヒト体細胞を胚性幹細胞により近い状態へ戻す TNTリプログラミング を開発し、再生医療における長年の難題に挑んだ
- 既存の人工多能性幹細胞（iPS）作製プロセスでは、元の細胞の エピジェネティック記憶 や異常が残り、胚性幹細胞との機能差につながる可能性がある
- TNT方式は、初期胚発生における エピゲノムのリセット を模倣し、リプログラミング中に異常が生じる時点で新たなリセット段階を入れるアプローチである
- TNT-iPS細胞は従来のiPS細胞よりもヒト胚性幹細胞に 分子的・機能的に 近く、神経前駆細胞などへの分化もうまく進んだ
- 細胞治療と生物医学研究の基準を引き上げる可能性はあるが、iPSのエピゲノム異常とその補正の 正確な分子メカニズム については、なお追加研究が必要である
TNTリプログラミングが狙う問題
- Nature論文で、オーストラリアの研究チームはヒト細胞を胚性幹細胞により近づける新しいリプログラミング方法を公開した
- 2000年代半ば以降、生殖細胞ではない成人の 体細胞 も、胚性幹細胞に類似した状態へ人工的にリプログラムできることが知られている
- 皮膚細胞のようなヒト体細胞を 人工多能性幹細胞（iPS） に変えると、疾患モデリング、薬剤スクリーニング、細胞ベース治療に使える胚性幹細胞類似細胞を事実上無制限に作り出せる
- ただし既存のリプログラミングでは、iPS細胞に元の体細胞状態の エピジェネティック記憶 や、その他のエピジェネティック異常が残ることがある
- この違いは、iPS細胞と、それらが模倣すべき胚性幹細胞との間に機能差を生む
- その差はiPS細胞由来の特化細胞にも引き継がれ、活用範囲を制限する可能性がある
TNT方式の仕組みと研究結果
- transient-naive-treatment（TNT）リプログラミング は、ごく初期の胚発生で起こる細胞エピゲノムのリセットを模倣する
- 研究チームは、リプログラミング過程全体で体細胞エピゲノムがどのように変化するかを分析し、エピジェネティック異常 が現れる時点を特定した
- その後、新たなエピゲノム・リセット段階を導入し、異常を避けて細胞の記憶を消去するよう設計した
- 新たに作製したヒト TNT-iPS細胞 は、従来法によるiPS細胞よりもヒト胚性幹細胞に近かった
- 分子的特性と機能的特性の両方で、より高い類似性を示した
- 神経前駆細胞のような複数の細胞への分化も、標準方式のiPS細胞より良好に進んだ
- TNT法は、既存のiPS細胞作製で生じていた問題を減らし、放置すれば長期的に細胞治療へ悪影響を及ぼしうる結果を緩和する可能性がある
- iPSのエピゲノム異常が生じ、補正される 正確な分子メカニズム はまだ完全には解明されておらず、追加研究が必要である
- 論文全文は Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically で確認できる
1件のコメント
Hacker News のコメント
本当に興味深い研究。タイトルはやや不正確で、要約すると、非幹細胞のヒト細胞から人工多能性幹細胞（iPSC）を作る方法はすでに知られていたが、それらが胚性幹細胞（ESC）ほど幹細胞らしくうまく機能していなかった、という内容
この論文の要点は、幹細胞を作る新しい方法を提示したことではなく、iPSCがESCのように振る舞えない原因となるエピジェネティックな要因に注目し、特定のエピジェネティック・パターンの違いや異常を見つけたうえで、その異常をリセットしてよりよく機能させる手法を開発した点にある
補足すると、DNAはタンパク質やRNAをコードしているが、すべての細胞が同じDNAを持っているにもかかわらず皮膚細胞とニューロンが異なるのは、どの遺伝子をどれだけ、どの形で発現させるかを制御する層があるから。このような制御状態が細胞世代を超えて受け継がれる場合、エピジェネティクスと呼ばれる
個人的な推測では、研究用iPSCをより良くするうえでは非常に興味深いが、医療用途にどのような影響があるかは不確か。iPSCは実質的には非常に慎重に扱うべきがん細胞に近く、人の体内に入れるにはハードルが高いし、この論文も幹細胞生成の新しい方法を提示しているわけではない。ただ、リプログラミングが改善されれば制御しやすくなり、より安全または機能的になる可能性はある
もちろんiPSCは実際に目的とする細胞そのものではなく細胞モデルだが、通常は不死化細胞株や死体組織より良い場合が多い
体が自力でできることではなく、がん治療で免疫細胞数を増やすために使われるアプローチの一つでもある。ちなみにメラトニンは骨髄からの幹細胞放出を増やすので、生涯にわたって十分な睡眠を取ることも重要に思える
細胞の発生過程が完全に巻き戻せると想像するのはかなり大きな飛躍だが、可能かもしれない。この研究で核心的に見るべき文は、「Polo教授は、iPSエピゲノム異常とその修正の正確な分子メカニズムはまだ完全には分かっておらず、それを理解するには追加研究が必要だと述べた」という部分
ヒトや哺乳類の生殖に関わるプログラム的な精密さは、とんでもないレベル。XY男性の細胞一つとXX女性の細胞一つが合体して生存可能な接合子一つになり、その一つの細胞がカンガルー、クジラ、ヒト、ハダカデバネズミへ発達するのに必要なすべての情報を含んでいる
発生過程の多くは、ゲノムの大きな領域を選択的に不活性化することに関係している。神経細胞は心臓細胞に必要な多くのものを必要としない、という具合。この研究はそうした選択的不活性化が巻き戻せると主張しているが、分子構造レベルで何が起きているのかはまだよく分かっていない
結局、ゲノムの三次元構造が複数の階層で重要だという方向を示しているが、現時点ではそれを実験的にきちんと解析する良い方法はあまりなさそう
長寿分野で大きなブレークスルーにかなり近づいているように思う。幹細胞ではこんなことも可能になっている
「心臓発作によって生じる変化の範囲は、心臓が自力で修復したり追加損傷を防いだりするには大きすぎる。しかし心臓分化幹細胞治療は、疾患によって誘発された変化の3分の2を完全または部分的に巻き戻し、疾患の影響を受けたすべての細胞機能カテゴリの85%が治療に肯定的に反応した」と、Mayo Clinic再生医療センターのAndre Terzicは述べている
https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-re...
実際に見るまでは信じがたい
どういう意味？
メインページ上位なのにコメントがないところを見ると、私のような非専門家が、意味のある進展であってほしいと願って投稿したものらしい。誰か実際の重要性を説明してくれるとありがたい
こうした詳細を理解していけば、いつか私たちの体をリセットして寿命を大きく延ばしたり、高齢になってもより良い体を持てるようにしたりする方向につながる可能性がある
この一歩がすぐ医療処置に入るわけではないだろうが、私たちは後に扱うことになる基礎知識を解き明かしているところで、その力がどれほど大きいかはまだ分からない。人間の老化、長寿、生物医学こそが最も重要な取り組みだと思う
“Our work shows that TNT reprogramming is a practical and scalable approach to overcome these intrinsic characteristics of hiPS cells, which is important for the clinical delivery of this technology.”
従来の幹細胞治療では、治療目的に合わせて発達する細胞を得るために、広範な選別プロセスを経る必要があった
すでに決まった運命を消し去れるなら工程は大幅に減り、周囲の組織や拡散シグナルによって運命が決まる、事実上の万能、またはほぼ万能な幹細胞を作れる
ついに老化を止める方法を見つけたとしても、その頃には私はもう90代になっていそうで少し残念