銅運搬薬が記憶を回復し、有毒なアルツハイマータンパク質を除去
(monash.edu)- Cu(ATSM) は、血液脳関門の老廃物排出ポンプを回復させることで、実験室での試験において有毒なアルツハイマータンパク質を大幅に減少させ、長期の空間記憶を改善した
- アルツハイマー病では アミロイドβ が蓄積し、これを血流へ送り出す P-glycoprotein ポンプが弱まることで、有毒タンパク質が脳内に閉じ込められる
- Cu(ATSM) はアルツハイマーモデルで P-gp排出ポンプ の量を 24.1% 増やし、56日間で有毒なアミロイドβを 42% 減少させ、空間学習をほぼ 44% 改善した
- この銅化合物は抗炎症および神経保護特性を持ち、Parkinson’s や ALS のような疾患ではすでに臨床試験段階まで進んだ実績があり、ヒト臨床への移行可能性が高い
- タンパク質が脳から血流へ抜ける正確な経路はまだ追跡中だが、今回の結果はアルツハイマー病の血管機能障害と記憶喪失を標的とする 生体金属治療 探索の基盤となる
主な発見
- 脳に銅を運ぶ薬剤が、実験室での試験において有毒なアルツハイマータンパク質を大幅に減少させ、長期の空間記憶 を改善した
- Cu(ATSM) は血液脳関門の重要な老廃物除去ポンプを回復させ、神経血管機能障害を標的とする新たな治療アプローチの可能性を開く
- この治療は脳血管に作用して有毒タンパク質の水準を下げ、行動面での利点をもたらす
アルツハイマータンパク質排出の仕組み
- アルツハイマー病は アミロイドβ という有毒タンパク質の蓄積によって進行する
- 正常な状態では、脳は血液脳関門を通じてアミロイドβを血流へ排出する
- アルツハイマー病では P-glycoprotein、すなわち P-gp ポンプが大きく弱まり、排出が妨げられて有毒タンパク質が脳内に閉じ込められる
Cu(ATSM) の実験結果
- Cu(ATSM) はアルツハイマーモデルで P-gp排出ポンプ の量を 24.1% 増やした
- この結果は、血液脳関門の回復が有毒タンパク質の減少および認知機能の改善と結び付いていることを示している
- 56日間の治療後、有毒なアミロイドβは 42% 減少した
- 同じ期間に空間学習はほぼ 44% 改善した
臨床移行の可能性と残る疑問
- Cu(ATSM) は抗炎症および 神経保護 特性を持つ銅化合物である
- この化合物は Parkinson’s や ALS のような疾患で、すでに臨床試験段階まで進んだ実績がある
- 他の疾患で安全性評価を受けているため、ヒト臨床へ迅速に進める可能性が高い
- アミロイド負荷の減少が機能的転帰の改善につながるという臨床的根拠があり、初期症状のアルツハイマー病でこの薬剤を試験する根拠が強まる
除去メカニズムと今後の研究
- Cu(ATSM) はアミロイド蓄積を減らしたが、タンパク質が脳を離れる正確な生物学的経路はまだ解明中である
- 血液脳関門の回復に加え、銅治療が脳の免疫細胞である ミクログリア による有毒プラークの取り込みと分解を助ける可能性がある
- 今後の研究は、タンパク質が脳から血流へ抜ける正確な除去メカニズムを追跡することに集中する
- 今回の結果は、Cu(ATSM) のような生体金属治療がアルツハイマー病の血管機能障害と記憶喪失に対応し得る基盤となる
公衆衛生上の重要性
- アルツハイマー病や他の形態の認知症は、拡大する世界的な公衆衛生問題である
- 認知症は近年オーストラリアで冠動脈疾患を上回る主要な死因となった
- 死亡率が上昇し続け、人口が高齢化する中で、認知機能低下を止める効果的な治療法が重要である
1件のコメント
Hacker Newsの意見
Alzheimer’sがアミロイドベータという毒性タンパク質の蓄積によって起きるという仮説には懐疑的
Derek Loweの言い方を借りれば、アミロイド標的治療はAlzheimer’s治療の答えには見えず、1990年代初頭にはその仮説は非常に説得力があるように見えたものの、その後35年間にわたってアミロイド機序を狙った治療は失敗し続けてきた
もはや粘り強さや楽観、何度も試すという段階をはるかに超えていて、お願いだから別のアプローチを取るべきだという立場 — https://www.science.org/content/blog-post/anti-amyloid-antib...
常識的にはもっともらしいが、人体がどう働くかという点では常識が良い道案内にならないことも多い
この論争に直接の利害関係はなく、詳しくは覚えていないが、アミロイド仮説擁護の記事を興味深く読んだ。反対側の見方を見たいなら https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h... を読む価値がある
この治療が効果を示す可能性はあるが、アミロイドベータタンパク質の除去が実際の機序なのか、それとも結果なのかは明確でない
この治療が効いているように見えるなら、実際の手段が何かという議論よりもそれが優先される
もちろんこの分野の研究者なら議論は重要で、別タイプのAlzheimer’sには別の機序があるかもしれないし、この薬が実際には別の対象を狙っているのかもしれない
しかし部外者の立場では、なぜ効くのかよりも、効く治療そのものが核心だ
要するに、研究者たちが自分の仮説を裏付けるために加工された画像を発表し、その結果アミロイド仮説が袋小路になったという内容だ
人々は実際の研究よりプレスリリースに強く反応しているように見える
ベータアミロイドプラークについて議論しているからといって、この研究が必ず失敗する理由には見えない。プラークは存在し、実在する
ただし、墓石が墓地を作るわけではないのと同じく、Alzheimer’sと非常に関連してはいても、私たちが期待するような直接的な機械的因果関係ではない可能性が高い
“Alzheimer’s disease (AD) は、脳にamyloid-beta (Aβ)ペプチドが蓄積することを特徴とする一般的な神経変性疾患” という文は正しいかもしれないが、それが特定の機序を意味するわけではない
特定の廃棄物を処理することもできるし、廃棄物流れそのものを直すこともできる。問題は特定の産物ではなく廃棄物全体かもしれないし、そもそも廃棄物流れ自体が問題ではないかもしれない
この研究は、よく知られた廃棄物産物を通じて、廃棄物流れの回復の証拠を示しているように見える。だからといって特定の廃棄物が問題かどうか、この流れが十分な量の廃棄物を除去できるかどうかまで確定するわけではない
同様に、廃棄物流れを直そうとした薬はすでに多いので疑う理由はあるかもしれないが、ベータアミロイドプラークに言及したというだけで即座に切り捨てる必要はなさそうだ
ここのコメントで「アミロイドベータ仮説が間違っているのだから、これは効くはずがない」と言っている人たちは、この治療が単にABタンパク質を薬で除去するものではなく、全体的な脳の健康の中核的な媒介プロセスを狙っている点を見落としているようだ
自然な血液脳関門と血管性の廃棄物除去機構は時間とともに劣化するようで、神経炎症の調節も含まれる。Parkinson’sやALSでも改善が見られたという説明ともよく一致する
Alzheimer’sに単一の根本原因があるとは思わず、遺伝性の一部症例を除けば特にそうだと思う。これは万能薬ではないだろうが、崩壊に関与する中核的なプロセスの一部を助けることはできそうだ
睡眠の質と量、食事、運動、感染、環境曝露、ストレス、遺伝などがすべて寄与している可能性が高い
それでも廃棄物除去と神経炎症は病態進行の中核プロセスに見え、自然な血管性廃棄物除去を改善することは、進行と症状の少なくとも小さな改善を見つけるうえで論理的な着地点だ
たとえるなら、誰かがエンジンに金属粉を入れるなら、より良いオイルフィルターはその人が金属粉を入れることで生じるすべての損傷を防いだり、プロセスを止めたりはできない。しかしその粉が循環し続けてさらなる損傷を与える前に捕捉できれば、被害は減らせる
血管性廃棄物除去の改善は、適切な油圧とろ過のようにパズルの小さな一片にすぎないかもしれないが、上流の原因を止められないからといって無関係ではない
良いニュースだ、マウスにとっては
人を対象にした臨床試験にはまだ至っていないが、他の疾患で安全性は評価されているため、試験は速く進む可能性がありそうだ
「この化合物はすでに他の疾患で安全性評価を受けているため、人での臨床試験へ迅速に移行できる大きな可能性がある」という内容だ
患者にとっても、私たち全員にとっても、潜在的に役立つ可能性がある
リチウムもマウスでは効果があった
https://otd.harvard.edu/news/could-lithium-explain-and-treat...
母が若年性Alzheimer’sを患っている
私たちはこの病気について、まだほとんど分かっておらず、現在の治療選択肢には議論が多い。脳内のアミロイドプラークを除去する薬の有効性も疑わしく、人々は依然として悪化していく
Alzheimer’sが難しいのは、単一の均一な病気ではなく、サブタイプがあるためだ
母がこの病気なので、遺伝子検査を受けられると案内された。リスクを高める遺伝子はいくつもあるが、PSEN1があると、いつか若年性Alzheimer’sを100%発症すると言われている
それを知りたいかどうか、まだ考えている
この恐ろしい病気に対して実質的な治療法が出てくることを本当に願う。若年性Alzheimer’sは恐ろしく、脳が正常に機能しないということを想像するのは難しい
記憶が正しければ、PSEN1は30代後半や40代前半のような非常に早期のAlzheimer’sと関連している
父は65歳で完全なAlzheimer’sになり、63歳から深刻な認知低下が始まったが、私たちにはそれでも非常に早く感じられた
父は包括的な遺伝子検査でAlzheimer’sのバイオマーカーはなかった。あなたとご家族に心を寄せている
ほとんどの人は聞いたことがないので、善意から「運が良ければ影響を受けないかもしれないじゃないか！」のような反応をする
お母さまと経験している状況は本当に気の毒だ。義父はこの病気を患い、16年間悪化し続けた末、1年前に64歳で亡くなった
本当に優れた人が徐々に能力と機能を失い、最終的には自分の家族さえ認識できなくなるのを見るのは恐ろしい
彼の子ども2人がその変異を持っていて、幸い妻は違った。誰もが彼らにより良い治療が可能になることを願っている
害にはならず助けになる可能性があり、マウスモデルでは効果があることが示されている
世界の一部地域では、飲み水を銅の容器に保管するよう勧めている
こうした共同体は、微量の銅摂取が健康にもたらす利点について何かを見出していたのだろうかと気になる
船体に伝統的に銅被覆を使い、今でも多くの防汚塗料に銅を入れているのと同じ理由だ。抗菌性がある一方で、同時に毒性もある
この研究の用量では、肝毒性がやや問題になるのではないかと思う
この薬は別の疾患でより低用量で試験されたが、72mgを超えると問題が生じた
大まかに換算すると、この研究では170mg以上が必要になりそうだ
この特定の問題を回避する方法があるのかもしれない
脳の配管の問題を直せるものなら何でも歓迎だ
時間が経てば、すべては壊れる。これが実際に何らかの配管の問題を直すなら素晴らしい
もちろん、その下の段階で別の配管の問題が生じる可能性は高いが、一度に一つずつ解決するしかない
アミロイドプラーク仮説の欠陥に関する関連論文は10年以上前に出ていた: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4207354/
認知症のない多くの人でも、剖検すると脳にアミロイドプラークが見つかる
何十年ものあいだ単純なアミロイドプラーク理論を追いかけた後、今では複数の相互関連した原因があるという見方のほうが受け入れられている
この記事はほとんど無責任と言えるレベルに近い