自閉症の発達学的起源を明らかにするMetabolism研究
(medicalxpress.com)- 研究者たちは、自閉スペクトラム症（ASD）における出生時から後に現れる症状までの代謝変化について、新たな洞察を得た
- 少数の生化学経路がこれらの変化の大部分を担っており、これは自閉症に対する新たな早期発見および予防戦略に役立つ可能性がある
- 自閉症の最初の症状が実際に現れるリスクへの移行を制御するダイナミクスについて、学び始めている
- 自閉症は、社会性やコミュニケーションの困難、反復的および／または限定的な行動を特徴とする発達障害である
- 自閉症には強い遺伝的リスク要因があることが知られているが、ASDの発症と重症度に影響する環境的リスク要因もある
- 行動と代謝は結び付いており、切り離すことはできない
乳幼児コホート研究
- 研究者たちは、自閉症のある子どもに生じる初期の代謝変化を詳しく調べるため、2つの小児コホートを研究した
- 1つのコホートは自閉症を見分けることができない新生児で構成され、もう1つのコホートは一部が自閉症と診断された5歳児で構成されていた
- 研究者たちが調査した50の異なる生化学経路のうち、14個だけで自閉症の代謝影響の80%を占めていた
細胞危険応答
- 最も大きく変化していた経路は、損傷または代謝ストレスに対する自然で普遍的な細胞応答である「細胞危険応答」と関連している
- 脅威が去れば細胞危険応答を遮断できる生化学的な安全装置があるが、Naviauxは、この安全装置が正常に発達しないときに自閉症が生じると仮定している
- その結果、環境刺激に対する感受性が高まり、この効果が感覚過敏や自閉症に関連するその他の症状に寄与する
- 細胞危険応答は主にATP（アデノシン三リン酸）によって調節されており、自閉症ではこれらのATPシグナル伝達経路が正常に発達しないが、既存の医薬品で部分的に回復できる可能性がある
GN⁺の見解
- この研究は、自閉症の発症メカニズムに関する新たな洞察を提供し、早期診断と治療に役立つ可能性がある。ただし、自閉症は非常に複雑な障害であるため、代謝経路だけですべてを説明することはできないだろう
- ATPシグナル伝達を調節する薬が自閉症治療に役立つ可能性がある点は注目に値するが、副作用など安全性への懸念もあり得る。臨床試験を通じて有効性と安全性を検証することが重要である
- 自閉症の原因と発症メカニズムを理解することは重要だが、社会的認識の改善や支援体制の整備など、自閉症のある人々の生活の質を高めるための取り組みも並行して進める必要がある
- 自閉症は出生時には発見が難しい障害であるため、乳幼児期の定期健診などを通じて早期に発見し介入することが重要である。そのためには、小児科医など専門家の認識向上と能力強化も必要である
1件のコメント
Hacker Newsの意見
自閉症の代謝の攪乱を見ると、Randy Blakely博士がセロトニン代謝と自閉症のつながりを研究している仕事は本当に興味深い
自閉症で最も驚くべき強力なバイオマーカーの一つが血小板高セロトニン血症で、患者の25〜30%で血中の結合セロトニン値が高く現れる
何十年も説明がなかったが、最近Blakely博士がSERTトランスポーター多型と炎症に絞られた事例を説明した
興味があれば見る価値がある: https://www.youtube.com/watch?v=cpDtuKV5CJs
個人的には、セロトニン代謝と受容体過敏性の違いが、SSRIがASD症状で通常第一選択治療と見なされない理由に関係している可能性があると思う: https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1112345109
実際の論文はこちら: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y
測定代謝物467個、男性136人と女性69人で計205件のデータ、そして「過学習を減らすためq値 < 0.05の相関のみを集計した」という条件がある
Fig. 3の予測性能はAUC 0.88で良さそうに見えるが、方法を見ると「4〜7個の代謝物分類器を選び、ROC曲線下面積とランダムフォレスト分析で診断精度をテストした」とある
つまり同じデータで最適な特徴を選び、その同じデータでモデルを当てはめたことになり、そのAUCスコアにはあまり大きな価値がない
サンプル200件にR、GraphPad Prism、Python、CIRCOS、Cytoscape、MetaboAnalystまで総動員しているのを見ると、できる分析を全部投げたようにも感じる
「各サブサンプルサイズで50個の無作為標本を抽出し、中心極限定理に基づいて母集団統計を推定した」という一文も妙だ。中心極限定理は信頼区間を含め、多くの分析全般に登場する概念だからだ
全体として100%の確信は持てないが懐疑的だ。代謝ネットワークとハブ・スポーク分析や「ネットワーク成長」分析をもっとよく知っている人がいれば、なぜもっと選択的にアプローチせず、これほど多くの指標を使うのが妥当なのか気になる
これはかなり強い主張で、他の研究者が確認できるはずだ。誰かもう再現の試みをしているのだろうか？
ASDの基準が成人にどう現れるかを理解している有能な診断者を見つけるのは本当に難しいが、eATP代謝の最終産物の一つであるキサンチンと、私たちの家族に多い不安との関連を見るとかなり気づきがあった
論文のDiscussion[1]には、「ASDでは代謝の中の自己鎮静の結びつきが発達しなかった。この過興奮に対する代謝的な安全装置が失われた自然な結果として、ASDの子どもは変化が生み出す不安を避けようとして同一性を求め、複数の感覚領域で環境変化により敏感になる」とある
また、「今回の研究でASDの5歳児において最も多くの刺激性の正の相関を示したプリンはキサンチンだった。キサンチンはeATP代謝の最終産物の一つであり、ミトコンドリアネットワークの断片化、活性酸素・活性窒素、エイコサノイドシグナル、免疫活性、不安関連行動、長期の嫌悪記憶固定へとつながる事象の連鎖を引き起こすことが知られている。これは動物を将来の環境変化に過敏にし、危険・恐怖・不安を感じさせ、不安障害のある成人の血液でも高い。不安は自閉症で一般的だが、過小認識されている問題だ」という内容もある
さらに重要な観察は、ASDで見られた発達差が、単一の原因代謝物の増減や腸脳軸、神経内分泌、自律神経、サイトカイン、免疫回路の孤立した変化によるのではなく、これらすべてのシステムの土台となる代謝ネットワークの結合性と発達状態が根本的に変わった結果だという点だ
All Brains Belong VTはこの1年、「All The Things」[2]という情報集を作ってきたが、基礎代謝ネットワークが機能しているという論文の観察とよく合致する。付け加えると、All Brains Belong VTは、複数の分断された専門診療領域にまたがって症状を訴えても無視されやすい医療環境の中で、確認と支援に大きく焦点を当てる優れた団体だ
[1]: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y#Sec25
[2]: https://allbrainsbelong.org/all-the-things/
suraminの話を見ると、理解していない薬で理解していない状態を治療しようとしていて、その状態についての数多くの別モデルと競合するか、不完全にしか合致しない一つのモデルのレンズで見ているように思える
結局、何のためなのか？ いつも、別のものに還元できない複雑な神経学的差異を曖昧に「管理」しようとしているだけなのか
単に処方できる何かを求めているようにも見えるし、ただでさえ難しい人生をさらに複雑にする可能性もありそうだ
1型自閉症は、特定の知能特性を人類の遺伝子プールの周縁に少しずつ流し込む機能を果たしているのかもしれない。低い生殖可能性によって一般的な社会性を守りつつ、周縁には別の形のパターン解決能力を加える、という形だ
自閉症が大変なのは確かだが、産業化された医療の文脈でそれを「解決」しようとするのが賢明かどうかは分からない。たとえばNikola Teslaを消し去る方向で解決したいとは思わない
2型と3型の自閉症は、乱暴に言えば、1型自閉症の発達に対する遺伝的に成功しなかった試みなのかもしれない。大半のケースで実際に相互に関連しているという前提に立てば、だが
この場合、管理が理論上は役立つ可能性はあるが、こうした人たちは副作用の多い注射型の寄生虫薬よりはるかに良い扱いを受けるべきだと思う。しかも、自閉症の子どもを定期注射に慣れさせることについても考えなければならない
一方で、副作用の少ない経口薬や経皮薬が自閉症者の前頭前野のエネルギー支援を特異的に高められるなら、状況を一変させる可能性がある。おそらく自閉症だけでなく多くの状態にも役立つだろう
ただし、より悪いベースライン状態につながらない薬を作ることが鍵であり、おそらく難しいかもしれない
また、自閉的な心の独特なパターン解決能力が、前頭前野ニューロンの体積増加に対するエネルギー供給不足、そしてそれに続く抑制失敗と関係している可能性もある。これは環境情報の知覚増加をある程度説明し、パターン識別に関連する拡張された認知にも反映されるかもしれない
理想的には、必要なときだけ使う薬が前頭前野により多くのエネルギーを供給して自閉的な心を「静かに」しつつ、離脱症状や半永久的な副作用を残さないことだが、やはり可能性は低そうだ
今日ではMRIや、より優れた顕微鏡、さまざまな技術のおかげで身体への理解はずっと深まったが、それでもなお身体が正確にどう機能しているのかを学んでいる途中であり、ときには新しい身体の部位すら発見する。だから、まだ理解していないことをするのだ
これは医学に限った話ではない
彼らが処方できる何かを欲しているのかもしれない。多くの病気では、それは何もないよりましだ。たとえば私は多発性硬化症だが、以前より多くのことが分かってきたとはいえ、私の人生の大半では十分には分かっていなかった。完治ではないが薬はあり、私はそれを受け入れている。現代の薬のおかげで、今の多発性硬化症患者は薬がなかった人々より生活の質がはるかに高く、移動能力なども維持できる可能性がずっと大きい
元配偶者は統合失調症で、薬が人生を成り立たせてくれた。働くことはできなかったが、苦痛は減った。やはり完治ではないが、助けにはなる
不完全な治療や症状緩和の薬でも、何の助けもない状態よりはるかにましだ。多くの医学はここから始まる。症状を治療し、その過程で病気や苦痛についてもう少し学んでいくのだ
「2017年にNaviauxとチームは、ATPシグナルを標的にでき、通常はアフリカ睡眠病の治療に使われる、人に承認された唯一の薬であるsuraminの初期臨床試験を完了した」という文が何を意味しているのか分からない
論文を2本見つけたが、効果があまりに弱く、さらに追跡する意味があるのかも曖昧だった。結果の大半は統計的に有意ではなく、有意だった一つも、より高い用量で出たものではなかった
こうした報道の仕方は、切羽詰まった親が子どもに漂白剤の浣腸や馬用の駆虫薬を使う方向につながる
いわば「自閉症寄り」の立場として、人々が治療や予防を語ると本当に不快になる。言いたいことは分かるが、これは私のアイデンティティでもあり、別の人間になりたいわけではない
でも、常にあまりにも多くのことが起きていて、話したり読んだりすることを学ぶ機会すらなく、終わりのない感覚の奔流の中で恐怖にかられて叫び続けながら生きている人たちはどうなるのか？ そういう形のASDを防ぐ方法があるなら、みんなにとってより良いことのように思える。私は「予防」を、人生を制限する発達パターンの予防として受け取った
逆に、「予防」が遺伝子プールからふるい落とすという意味なら、私は強く反対する
「ASDのある人の多数にとって、この状態は相当な障害であり、5歳以前に診断を受けた子どものうち、成人して自立して生活できる割合は10〜20％にすぎない」というくだりがある
だからといって、一生60トンの重りをつけているような重度障害のある子どもを育てる現実が消えるわけではない。こういう表現が許されないのは分かっているが、その重さを背負って生きていない人には言いやすいことだ
「機能」の基準は自分が思う以上に社会に左右されうるが、スペクトラムのより低機能側にいる一部の人たちは、本当に今の人生に満足しているようには見えなかった。私が間違っているのかもしれないが、少なくともそう見えた
これが本当に発達上の起源を明らかにしたのか、それとも単に小児のメタボローム観察研究なのか気になる
自閉当事者が書き、自閉当事者を対象にした本の中で、グルテンフリー食を勧める本を少なくとも1冊は知っている。その本では症状が大きく減ったと主張している。
信じてよいのかは分からないが、腸脳相関という概念を考えると、良い食事がある程度は役立つべきではないのか？
見た目が少し考えさせられる。一般的な商業用小麦はそれに比べて非常に背が低い。
重いグルテン不耐症と診断され、食料品店の「普通の」小麦製品は食べられない友人がいるが、Sonoran Whiteなら症状なく食べられる。
同じレシピで標準的な小麦粉の代わりにSonoran Whiteの小麦粉だけを使えば、最終製品を食べられる。
この見解を裏づける研究はまったくない。ただ、私の理解では、もしグルテン不耐症がマイクロバイオームの障害なら、Sonoran Whiteは背が高く、殺虫剤・除草剤・殺菌剤があまり必要ない一方、一般的な商業用小麦は地面近くを低く育ち、穂が除草剤・殺虫剤・殺菌剤の浴槽に浸かっているようなものなので、両品種がマイクロバイオームに与える違いは、遺伝より環境のほうが大きいのではないかと疑っている。
ADHD研究でも、母親の食事とADHD比率、特にカフェイン摂取の間に初期の相関が同様に見られる。ここでもADHDがカフェイン摂取と相関するのは、カフェインがしばしば母親のマイクロバイオームを乱す添加物入り飲料として摂取されるからだと同様に考えている。
今後100年のうちに、食品保存料や環境汚染物質を通じて、私たちが人間のバイオームに対して戦争を仕掛けてきたことが判明する可能性が高いと思う。そして、私たちの世代に多い慢性的な障害や疾患、ADHD・自閉・体重増加などの多くが、実際には機能不全のマイクロバイオームに由来しているのかもしれない。
何かを解明したと主張する本、ブログ、ソーシャルメディアのインフルエンサーは数え切れないほどいるが、広く有用なものにはつながっていない。
こうした類いの解決策の主張は昔からあり、流行に乗って現れては消えてきた。食用色素の除去から、考え得るあらゆる代替食まで一通りあった。
プラセボ効果が大きな部分を占める。人は自分の状態をある程度コントロールしていると感じると気分が良くなる。流行の物語を受け入れ、実際に身体的な変化がなくても、本当に良くなったと感じる。
自閉のような主要な医学的診断を受けた人が、自分のあらゆる症状を自閉のせいだと考え始めることもよくある。その一部には別個のグルテン不耐症があり、グルテンを断つことで複数の問題が改善する場合もある。しかし、それを腸の問題の改善とは見ず、自閉を治したと思ってしまう。
食物アレルギーが多く、制限食を専門にするMarylandのあるレストランに行ったことがあるが、そこで関連研究の一部を教えてもらった。食事介入が役立ったというASD児の家族はかなり多く見つけられる。
私が見た研究ではエクソルフィンというものが扱われており、ASDのある人の身体がグルテンをオピオイドのように処理する、という話のように聞こえた。
この研究はせいぜい観察段階なのに、疑似科学インフルエンサーが自閉予防食のような流行を押し出すのに使いそうだ。
「5歳以前に診断された子どものうち、成人して独立して生活できる割合は10〜20%にすぎない」という文は、そもそも成り立たない。循環論法だ。
医師はたいていの場合、8歳以前には自閉の診断をしない。5歳以前に診断されたということは、もともと非常に重いケースだったという意味だ。
つまり少なくとも13年以上前、多くはそれよりかなり前に診断された人たちだ。今は以前より自閉の診断がはるかに一般的で、特に経済的地位の高い家庭ではそうだ。診断ツールも進歩し、より多くの子どもが検査を受け、検査もより多くの子どもを捉えるようになっている。
だからこの数字は、今後10〜20年後には完全に違っているだろうと思う。ASDの子どもの親として見ると、今ASDと見なされている多くの子どもは、20〜30年前ならASDとは見なされなかったはずだ。