アルツハイマー病の根本原因は脳細胞内の脂肪蓄積の可能性、研究結果が示唆

 (medicalxpress.com)
2 ポイント 投稿者 GN⁺ 2024-03-20 | 1件のコメント | WhatsAppで共有

アルツハイマー病の根本原因は脳細胞内の脂肪蓄積の可能性、研究が示唆

  • スタンフォード大学医学部に所属する神経学者、幹細胞の専門家、分子生物学者で構成されたチームが、脳細胞内の脂肪蓄積がアルツハイマー病の根本原因である可能性を示す証拠を発見した。
  • この研究は Nature 誌に掲載され、これまでの研究では、アルツハイマー病は神経細胞の間に蓄積するベータアミロイドによって引き起こされると提案されてきた。
  • 研究チームは APOE 遺伝子の機能に注目した。この遺伝子は、脳細胞へ脂肪滴を運ぶことに関与するタンパク質をコードしていることで知られている。

研究方法と発見

  • 研究チームは、APOE 遺伝子変異がアルツハイマー病の発症リスクに違いをもたらすかを調べるため、いくつかの実験を行った。
  • 最初の実験では、単一細胞RNAシーケンシングを用いて試験用神経細胞内のタンパク質を特定し、それをアルツハイマー病で亡くなった人々の組織サンプルに適用した。
  • APOE4 遺伝子を持つ人々の脳では、脂肪滴を脳細胞へ移動させる酵素タイプを持つ、より多くの免疫細胞が見つかった。
  • 別の実験では、APOE4 または APOE3 変異を持つ人々の脳細胞にアミロイドを適用すると、細胞がより多くの脂肪を蓄積することが分かった。

研究結果の意味

  • 研究者たちは、脳内でのアミロイド蓄積が脳細胞への脂肪の押し込みを引き起こし、それがアルツハイマー病につながるという結果を示した。

GN⁺の見解

  • この研究は、アルツハイマー病の新たな治療法開発に重要な貢献をもたらす可能性がある。現在の治療法は主にベータアミロイドとタウタンパク質の蓄積を減らすことに焦点を当てているが、この研究は脂肪蓄積という新しいターゲットを提示している。
  • アルツハイマー病の複雑さを考えると、単一の原因に焦点を当てた治療法が有効かどうかは不確かである。多様な原因と病理学的特徴を同時に扱う多面的なアプローチが必要になる可能性がある。
  • この研究は、アルツハイマー病の早期診断と予防にも影響を与える可能性がある。APOE 遺伝子変異に応じた脂肪蓄積の傾向を理解すれば、高リスクの個人を早期に特定して介入できる可能性が開ける。
  • 類似の機能を持つ他のプロジェクトや製品としては、脳イメージング技術を用いてアミロイドとタウタンパク質の蓄積を可視化する PET スキャンがある。この技術は現在、アルツハイマー病の診断に広く用いられている。
  • この技術を導入する際の考慮事項として、脂肪蓄積を正確に測定し監視できる新しいバイオマーカーやイメージング手法の開発が必要となる。この技術を選択することで得られる利点は、アルツハイマー病における新たな治療標的の発見と、早期診断の精度向上になり得る。

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1件のコメント

 
GN⁺ 2024-03-20
Hacker Newsの意見

  • 元アルツハイマー病研究者として、これは本当に大きな話です。APOEリスクやミクログリアなど、複数の手がかりを一つに結びつけ、かなり説得力のある理論を提示しています
    世界中の研究室が、これをどう創薬標的にするかを突き止めようと、夜遅くまで取り組んでいるはずです

    • CYP21A2についてどう考えるか気になります
      CYP21A2が1つだけ機能していて非典型的な副腎機能を示す人たちを研究してきましたが、彼らのDNAにもアルツハイマー病に関連する遺伝的変異がすべてあり、その一部はこの場合には有利に働いていました。CYP21A2が1つの家系で家系図を尋ねると、アルツハイマー病で亡くなった先祖についてはまだ聞いたことがありませんが、CYP21A2が2つ正常で、ほかの典型的なアルツハイマー病の遺伝要因を持つ家族はアルツハイマー病になっていました。CYP21A2が3つある場合は、ほぼ常にアルツハイマー病を発症し、高コルチゾール血症も伴います
      無症候性の高コルチゾール血症は、以前からアルツハイマー病と関連付けられてきました。CYP21A2欠損と低いアルツハイマー病発症率はほとんど取り上げられておらず、無症候性の高コルチゾール血症ではなく、無症候性の低コルチゾール血症と関連するという事実くらいしか知られていません
      既知のアルツハイマー病の間接的な早期予防策は、いずれも無症候性の高コルチゾール血症から無症候性の低コルチゾール血症の方向へ移行させる結果をもたらします。もともと研究しようとしていた分野ではありませんでしたが、パターンが興味深いので意見が気になります
    • 水だけの断食がアルツハイマー病を防ぐ、あるいは進行を逆転させるうえで良い方法なのか、さらには必要な方法なのか気になります
      ケトン食のような抗炎症食は、アルツハイマー病の約5つの根本原因の1つとして知られる炎症を減らすのに有益だとされています。水断食は炎症を可能な限り低く抑えるだけでなく、脂肪の蓄積分をより多く使わせるはずですが、それが脳内の脂肪蓄積まで含むのかは分かりません
    • どの種類の脂肪なのか気になります。脂肪を摂りすぎなければ避けられる性質のものなのでしょうか？
    • もしかすると愚かな質問かもしれませんが、脳組織検査でなぜもっと早く見つからなかったのか気になります

  • この結果は、アルツハイマー病が脳のインスリン抵抗性と密接に関係しているという仮説を強めるものではないだろうか。一部の人が「3型糖尿病」と呼んでいるもののこと。
    インスリン抵抗性の特徴の一つが、ミトコンドリアの近くに脂肪滴が存在することなので聞いている [0]
    [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

    • 健康な成人と比べると、ミトコンドリア近傍の筋内脂肪滴の貯蔵が増えるという興味深いパラドックスがある: 1) 肥満の人、2) 2型糖尿病患者、3) 持久系運動をしている人
      ところが3番は1番と2番を強く予防する。最も説得力があると思った説明は、脂肪滴がなぜ蓄積するのかが決定的な違いだというもの [1]
      [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
    • 睡眠の問題（睡眠時無呼吸のようなもの）は、インスリン抵抗性と体重増加に影響する。睡眠不足がアルツハイマー病と相関するという別の証拠とも噛み合う
      そのため、脂肪の蓄積は別の経路でもつながり得る
    • 著者らは次のように推測している [1]:

      A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
      原因は複数あり得るし、この状態に至る経路も複数あり得る
      [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

    • その仮説が強まるなら、次に何が来るのか気になる。食事、運動、睡眠のような基本的なこと以外にできることはあるのだろうか。
    • いまベルベリンを飲んでいる
      複数の研究で、ベルベリンは2型糖尿病患者の血糖値を大きく下げ得るとされている。複数の機序で作用するようで、インスリン抵抗性を下げ、血糖値を下げるホルモンであるインスリンがよりうまく働くのを助ける可能性がある

  • この研究要約は慎重に解釈すべき
    PubPeerの論文査読コメントには、結果を疑わせるいくつかの解析上の問題が投稿されている:
    https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

    • 最初の2つのグラフの対照群が同じに見え、その点が指摘されている [0]
      ただし、実際に同じであるべき対照群なのかもしれない。著者らが、異なる2つの結果セットを比較するのに同じ対照群を使ってよい理由を、より明確に示せばよいのかもしれない
      [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • タイトルは「脳細胞の脂肪とアルツハイマー病の関連が新たな治療法への道を開く可能性」くらいに変えるとよさそう
    代わりに、リンクできる元のNature論文もここにある: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

  • では、断食が時々解決策のように見える理由はこれなのか？
    単純化すれば、摂取カロリーが少なければ脂肪も少なく、過剰なカロリーはより多くの脂肪になる、ということなのか？

    • 断食が解決策のように見える理由は、断食状態では体がインスリンを作る必要がないため。脂肪を細胞内に押し込むにはインスリンが必要
      膵臓が休み、長期間インスリンなしの休暇を取れば、感受性が改善する可能性もある
    • Nature の論文によると、これは特定の「脂肪」粒子が侵入した微生物を防ぐのに役立つと推定される免疫系の機構
      そのため、開始時点で脂肪がどれだけあるかはあまり関係ない。免疫系が働く能力を簡単に下げることはできないし、仮にこの特定の免疫反応を何らかの形で抑えたとしても、その結果として認知症が増えるのか減るのかはまったく明確ではない
    • 体重減少以外にも、断食は脳内の活性化ミクログリアを減らす可能性があり、研究でミクログリアが言及されている以上、ここにある程度関与している可能性がある
    • 表現はもう少し練った方がよさそう。断食はオートファジーのために役立つと考えられており、この研究とまったく同じ文脈ではないように思う
      オートファジーはタンパク質も除去すると理解している

  • GLP-1アナログが役立つ可能性がある。血液脳関門を通過し、脳の GLP-1 受容体を刺激できる [1]
    アルツハイマー病の症状改善を示した研究もある [2]
    [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
    [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

    • GLP-1 は確実に血液脳関門を通過する。GABA 作動性の中枢神経系に影響して空腹を感じにくくし、その結果、食べる量が減って体重が落ちるという仕組みで働く
      それとは独立に体をより痩せさせる効果があるわけではない。基本的に体重を落とせという話なら同意する

  • 叔母がアルツハイマーの症状を示し始め、祖父もアルツハイマーで亡くなった。この病気を予防したり遅らせたりするために、できることはあるだろうか？

    • 確実ではないが、一つの可能性はある
      父は認知症で亡くなり、それが受けた中で最善の診断だった。MRI 検査は受けたがらなかった
      歯の状態が非常に悪く、感染もひどかった。口腔衛生の不良とアルツハイマーには関連がある
      https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
      これをもっと早く知っていれば、悪い歯を抜くようもっと強く勧め、ウォーターピックを使わせていただろう。父が予防できる病気で亡くなったのではないかと心配している
    • まず遺伝的素因があるかどうかを知るのがよい。市販の DNA 検査の多くは APOE4 変異を調べるものだと理解している
      次に Dr. Dale Bredesen の研究を読んでみる。彼はアルツハイマーにつながり得る基礎要因をすべてマッピングし、この病気に関連するマーカーを検査・治療する方法を研究してきた
      彼によれば、アルツハイマー病は穴だらけの屋根のようなもので、それぞれの穴を検査して治療し、雨漏りしないようにしなければならない
    • ASCVD と同様に、アルツハイマーも発症までに数十年かかり、伝統的に健康的な生活習慣とされるものが遅延や予防に役立つ。食事、睡眠、運動などだ
      残念ながら、症状が見え始めたなら、すでにかなり遅い段階である
    • Leqembi は FDA の承認を受けた唯一の疾患修飾薬。認知症の進行を約6か月遅らせる他の薬もいくつかある
    • 数年前の論文で、死後解剖の際に、精神的に活発に過ごしていた人たちにアルツハイマーが「修復」された痕跡が見つかったという内容を見たことがある
      逸話的にも、私の家族でアルツハイマーになった人たちは、発症前に深く頭を使う活動をやめていた。もちろん万能薬ではないだろうが、共有しておく

  • もう一つの理論は、アルツハイマーは脳がインスリン抵抗性を持つようになることで生じるというもの。一部の研究者は、アルツハイマーを3型糖尿病と呼ぶべきだとまで主張している

  • 脂肪細胞浸潤は、幹細胞ニッチが最終細胞であるグリア細胞やニューロンへ完全に転換されないときに起こる
    そうだとすれば、TZD が正しい分化を促進するのに有効である可能性を示唆している