- Mass Generalの研究チームは、攻撃性の高い脳腫瘍であるglioblastoma患者に遺伝子改変T細胞を脳周囲の体液へ注入し、最初の3人で腫瘍が急速に縮小する反応を確認した
- 治療の核心は、患者の血液から取り出したT細胞を再設計するCAR-T方式で、免疫系ががんをウイルスのように認識して攻撃するようにすることにある
- Glioblastomaは診断から死亡までの中央値が1年強にすぎず、従来の標準治療は手術・放射線・temozolomideによって平均生存期間を数か月延ばすにとどまっていた
- 初期反応は強力だったが限界も明確だった: 3人中1人は薬の副作用による腸穿孔で死亡し、1人は数か月以内に再発、Tom Fraserにも最近再増殖の兆候が見られた
- コストと製造の複雑さが普及の大きな障壁であり、Novartisが保有する白血病向けCAR-T治療の中央値コストは62万ドルで、患者ごとの細胞採取・遺伝子改変・再注入が必要となる
Mass Generalのglioblastoma CAR-T初期結果
- 2023年4月末、Mass Generalのがん研究者Marcela Mausと脳神経外科医Bryan Choiは、最初のglioblastoma臨床試験患者に遺伝子改変白血球を脳周囲の体液へ直接注入した
- 最初の患者は74歳の男性で、注入後に発熱したためChoiがMRIを指示した
- 医療チームは治療効果よりもまず患者の安全確認を目的としていた
- 数日前にはイチゴ大の明るい塊として見えていた腫瘍が、MRIではほぼ消えている状態で現れた
- Choiは当初MRI装置の不具合を疑ったが、その後のスキャンではさらに良い結果が確認された
- 数週間後、2人目の患者Tom Fraserも同じ経過をたどった
- 注入、発熱、腫瘍の急速な退縮が繰り返された
- 3人目の患者も同様に反応すると、Mausは試験を一時中断して結果を整理した
- MausとChoiは2024年3月にNew England Journal of Medicineで結果を発表し、その後、世界中の腫瘍内科医から連絡を受けた
Glioblastomaが治療しにくい理由
- Glioblastomaは最も一般的な悪性脳腫瘍で、どの年齢でも発症しうる致死的ながんである
- 患者は、けいれん、突然言葉が出なくなる、体の片側を動かせなくなるといった症状で救急外来で診断されることが多い
- 診断から死亡までの中央値は1年を少し超える程度である
- 数十年にわたり、最初の治療段階は大きく変わっていない
- 標準的なアプローチは、神経機能を温存しながら可能な限り多くの腫瘍を取り除くmaximal safe resection手術である
- Glioblastomaは脳の深部に浸潤するため、手術後もがんはほぼ必ず残り、再び増殖を始める
- 放射線や抗がん剤temozolomideに反応する患者もいるが、平均生存期間を延ばせても数年ではなく数か月の水準にとどまる
- Roger Stuppはglioblastomaを「アイデアの墓場」と呼び、数十年の研究でも大きな成果は出ていないと見ている
CAR-Tががんを攻撃する仕組み
- 免疫療法は、人間の免疫系が病気と認識した対象を攻撃するという前提から出発する
- MausとChoiのアプローチは、免疫系の汎用的な殺傷細胞であるT細胞をがん向けに再設計する方法である
- 患者の血液からT細胞を抽出する
- 実験室で細胞DNAを編集する
- 改変した細胞を腫瘍部位に戻す
- 体ががんに対してウイルスのように反応するようにし、腫瘍を破壊させる
- CAR-TにおけるCARはchimeric antigen receptorを意味する
- receptorはT細胞が細胞表面のタンパク質に結合できるようにする
- antigenはそのタンパク質を指す
- chimeraはT細胞の通常の受容体と遺伝子工学的構成要素の結合を意味する
- Carl Juneは約10年前、University of Pennsylvaniaで白血病向けCAR-T治療を開発した
- 彼のチームはB細胞表面タンパク質CD19を標的にした
- CAR-T細胞はCD19に結合してB細胞を除去し、白血病を治療する
- 現在、34,000人以上の白血病患者が何らかの形でCAR-T治療を受けており、世界では約1,100件のCAR-T臨床試験が進行中である
固形がんへの拡大を目指す試み
- 腫瘍学における大きな問いは、CAR-Tアプローチを固形がんにも適用できるかどうかである
- MausはglioblastomaでT細胞が狙える標的としてEGFRvIIIに注目した
- EGFRvIIIは健康な脳組織では見つからない抗原である
- MausとPennの脳神経外科医Donald O’Rourkeは、過去にEGFRvIIIを標的に改変したT細胞を静脈注射する臨床試験を行ったが失敗した
- 一部のCAR-T細胞は患者の脳に到達したものの、腫瘍に対する明確な効果はなかった
- Mausは2015年にMass Generalに研究室を設立した後、2つの改良策を構想した
- 中規模の改良策は、T細胞を脳周囲の体液へ直接注入して、より多くの細胞を腫瘍へ到達させることだった
- 大きな改良策は、glioblastomaの不均一性に対処することだった
- 新しいCAR-T細胞は、bispecific T-cell engagerという分子を分泌するよう設計されている
- この分子は両面テープのように働き、T細胞が第2のタンパク質であるwild-type EGFRにもより容易に結合できるようにする
- Mausはこのアプローチを、可能な限り精密に調整した方法だと考えている
初期の成功と明確な限界
- Mass General Cancer CenterのDaniel Haberは、これがglioblastomaで本当に機能するなら、固形がん全体への可能性が開けると見ている
- Mausは初期の第1相試験の限界を明確にした
- 改変T細胞は強い効果を示したが、最終的には消失し、体の自然免疫系が殺した可能性がある
- 3人中1人は服用していた薬の副作用で腸穿孔が起きて死亡した
- 2人目の患者は腫瘍が消えた後、数か月以内に再発した
- 最も長く反応が続いたTom Fraserにも、最近になってがんが再び増殖し始めた兆候が見られた
- Mausはこの結果をホームランではなく「二塁打か三塁打」にたとえた
- Carl Juneはより楽観的に評価している
- 自身の白血病CAR-T研究では、最初の有望な結果からFDA承認まで5年かかったと比較した
- 彼は2029年までにglioblastoma向けCAR-T細胞がFDA承認を得るとの見方を示した
- 2024年はブレークスルーの年として記憶されるだろうと考えている
患者アクセスと臨床試験の制約
- Mausのチームは2024年5月に新たな臨床試験参加者の登録を開始した
- 数百人のglioblastoma患者がMass Generalに研究参加を問い合わせたが、Mausに残っていた枠は18人分しかなかった
- チームは最近まで同時に1人しか治療できず、病気の進行があまりに速いため数か月先まで見越して枠を埋めるのが難しかった
- 臨床試験の条件は患者アクセスをさらに狭めている
- Michael McNallyは標準治療のほか、個別化がんワクチンなどさまざまな治療を受けたが、既存の遺伝子治療または遺伝子改変細胞治療を受けた人を除外する基準のため、Mausの試験に参加できなかった
- Yuriy Tsyrlinは診断直後に免疫療法の臨床試験登録を試みたが、適格期間を逃した
- ある家族介護者は、母親が5年以上前の乳がんに対してなおホルモン治療中であることを理由に、臨床試験で繰り返し断られたと話した
- 患者や家族にとっては、科学的基準を理解していても臨床試験からの除外は過酷に感じられうる
コストと製造の複雑さ
- 免疫療法の主な障壁の1つはコストである
- Mausの研究室でCAR-T細胞を作るには、多数の機器と専門人材が必要である
- PCR装置、バイオセーフティキャビネット、ELISAリーダー、オートクレーブ、冷凍庫、細胞計数器、培養器、遠心分離機などが使われる
- DNA指示書を作成するスペース、レンチウイルス生産スペース、組織培養スペース、免疫モニタリングスペースが連結されている
- 1回の注入に十分なT細胞を作るまでに数週間を要する
- MD AndersonのJennifer Wargoは、免疫療法のコストをfinancial toxicityと呼ぶ
- Carl Juneの白血病CAR-T治療特許はNovartisが保有しており、治療の中央値コストは62万ドルである
- 製薬会社が利益を追求しないとしても、患者自身のT細胞を採取し、遺伝子的に改変したうえで再注入する工程そのものが労働集約的である
- 生産工程が複雑なため、治療できる患者数は限られる
標準治療と併用される可能性
- 取材に応じた腫瘍内科医たちは、免疫療法が実証済みの治療法を完全に置き換えるとは見ていなかった
- 一部のがんでは、依然として手術、放射線、化学療法が最適である可能性がある
- CAR-T治療は最も手ごわいがんに限定的に使われるかもしれない
- FDA承認を受けるCAR-T治療が増えれば、コストと効率は改善する可能性がある
- 研究者たちは工程を減らす方法も探している
- ウイルスを用いて患者の体内でT細胞を遺伝子的に改変する方法は、Mausの研究室工程の半分ほどをなくせる可能性がある
- 別の研究者たちは、CAR-T細胞が結合する抗原と同じ対象を免疫系が狙うよう教えるワクチンを実験している
- MausとChoiはglioblastoma試験プロトコルをすでに改善している
- 患者は注入前に短期間の化学療法を受けることになる
- これは自然免疫系がCAR-T細胞を殺したり不活性化したりする可能性を減らし、より多くの細胞が腫瘍部位で長く活性状態を保てるようにするための措置である
Tom Fraserの治療経過
- Tom Fraserは2021年8月の朝、文章が読めないという異常な症状を初めて経験した
- MRI後にglioblastomaと診断され、治療しなければ6か月以内に死亡する可能性があると説明を受けた
- Mass Generalで腫瘍切除手術を受け、その後、放射線・化学療法・Optune治療を受けた
- がんは20か月後に再発し、Mass GeneralのBrian NahedがMausとChoiの臨床試験参加を提案した
- 2023年7月の注入当日には約30人が病室に集まって見守り、医師が注射器のプランジャーを押して治療薬を注入した
- その後の1か月は厳しかった
- スキャンでは腫瘍縮小が示されたが、医療チームは解釈に慎重だった
- Fraserは心房細動、原因不明の感染、激しい発熱を経験した
- 退院の頃にはほとんど歩けない状態だった
- 2024年2月のスキャンでは再発の兆候が見られたが、6月の新たな画像では腫瘍が再び縮小したように見えた
- 次のスキャンは8月に予定されており、FraserはDebbieとのシカゴ旅行を計画していた
1件のコメント
Hacker Newsの意見
最近の臨床試験では、「新たに測定可能な」腫瘍部位が多すぎるという理由で除外された。CAR-Tを提案されたが、致命的になりうる感染リスクが高く、私のがん（HER2陽性ステージ4肺がん）に効果が保証されないと聞いた。
妻と3人の子どもがいるので、今日命を懸けるよりも、あとどれだけ残っているかわからない時間を家族と完全に一緒に過ごしたくて断った
神経毒性のため3日ほどぼんやりした状態だった以外は、私や子どもたちとしっかり一緒にいられた。治療で体は弱ったが、また立ち上がって体力を回復し、数週間で再び動けるようになった。60日間運転できなかったのが最大の不便だったが、それさえ私たちをより近づけてくれた。CAR-Tでもどんな治療でも効果は保証されないが、化学療法ががんを大きく抑えてくれて1年長く生きられ、その時間をできる限り有意義に過ごせた。再発後はCAR-Tでさらに5か月を得られ、今回のCAR-Tでもまた時間を稼げるかもしれない。完治が理想だが、次の試みができるだけ「少しでも先へ進む」戦略も悪くなかった。私たちは希望の中で生きていて、希望は助けになる
大きな問題は言われたとおり感染だ。免疫系を完全に消し去ってしまい、既存の予防接種の効果もすべて失われる。体が初期治療から回復した後は、すべての予防接種を打ち直さなければならない。母は最近COVIDにかかって入院し、Paxlovidを投与されている。以前COVIDにかかったときとは比べものにならないほど状態が悪い。CAR-Tでずっと悪化したが、長い目で見ればそれだけの価値があることを願っている。がん治療の道のりで母を見て経験したことを思えば、その難しい決断は理解できる
免疫療法が私の命を救ったが、残念ながらインスリン依存性の1型糖尿病にもなった。この副作用の詳しい内容はhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10083744にある。
免疫療法は素晴らしく多くの命を救うだろうが、完成形になるにはまだ解決すべき部分が残っている
腫瘍内科医は生活の質（QoL）の変化を測定する。生活の質のような主観的なものをモデル化しようとする主要指標があるということ自体、すでにかなり悪い状況だという意味だ
第1世代では研究者たちはまず何でもいいから動くものを作ることに集中するので、副作用が強い。ある程度の有効性のベースラインに到達すれば、その次は副作用を減らすことに集中できる
卵巣がんにもこうした治療はあるのだろうか。家族が人生の終わりに近づいている
University of Texasの近くにいるなら、etigilimabとnivolumabを組み合わせたプロトコルがあるようだ。
https://www.cancer.gov/research/participate/clinical-trials-...
https://www.mdanderson.org/cancerwise/ovarian-cancer-survivo...
もう1つの可能性は、高悪性度漿液性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんの患者にazenosertibを使うプロトコルだ
https://www.onclive.com/view/dr-westin-on-early-findings-wit...
医師ではないし医療アドバイスでもない。ただ関連しそうなものを探してみただけなので、もし患者さんを助けている立場なら、引用資料をこの分野に非常に精通した担当の腫瘍内科医や診療チームに持っていって確認してもらうのがよいと思う。見落としを減らそうとするデューデリジェンスにすぎず、私たちは皆人間だ
素人だが、免疫療法のような新しい標的治療についてかなり読んできた。免疫療法は変異の多い腫瘍の一部にしか効かないようだ。
そうした腫瘍は免疫系に攻撃させやすい。腫瘍の遺伝的構成によっては別の標的治療もある。BRAF、RAS、KRAS、NRAS、HER2、BRCAなどがそれに当たる
ここから始めてみるとよい。学ぶべきことは膨大にある
https://amp.cancer.org/cancer/types/ovarian-cancer/treating/...
本当に興味深い進展の1つは、超音波で肝臓に転移したがんを攻撃するhistotripsyだ
https://histosonics.com/the-science/
有益なYouTube動画も多い。ASCO、Stanford、Mayo、MD Anderson などが作成した動画を探してみるとよい
実はこのテーマで論文を書いた。卵巣がんは免疫療法研究で非常によく扱われるが、臨床研究の領域外で使えるものはまだない
データは、固形がんが血液がんよりも免疫療法への反応がはるかに乏しいことをますます示している。残念ながら明るい話はない。医師が定期的に処方する免疫療法薬が登場するまでには、おそらく30年はかかるだろうし、その時点でも非常に高額だろう
担当の腫瘍内科医に相談すべきだが、Keytruda 治療について尋ねることはできる
ただし、末期がんに対する免疫反応は、高熱やせん妄を含め危険になりうることは知っておくべき
役に立つかもしれない
https://www.clinicalnet.com/
妻はステージ2(B?)の トリプルネガティブ乳がん（TNBC）で、治療レジメンには21日ごとに1回の Keytruda（pembrolizumab）が含まれている
TNBCについては、抗がん剤なしで pembrolizumab のみを使う臨床試験の案内も受けた。近いうちに、少なくとも1種類は抗がん剤なしで治療できるがんが出てくるかもしれないというのは驚きだ
TKIは非常にまれな肺がんに使われるが、適合する腫瘍変異を持つ末期がん患者にはかなり有効だ
https://archive.ph/csOhz
素晴らしい記事だ。免疫療法研究で ノーベル賞 が2回は出そうだ。何より、免疫療法が私の妹をステージ4のがんから救った可能性が高い
2009年に マントル細胞リンパ腫 で幹細胞移植を受けた。約8年後に胃で再発が見つかり、非常に高価な薬 Imbruvica を服用した
2022年秋に状態が悪化し、2022年10月にCAR-Tの手続きを開始して、2023年3月末に移植が行われた。回復には長い時間がかかり、「約1年を見込んでおいてください」と言われたが、今は元気で、テニスやゴルフをし、さまざまな活動をこなすエネルギーも十分にある。運が良かった。10月で70歳になり、男性で、慢性的な合併症はない
現在の腫瘍学における最大の問いは、このアプローチを 固形がん にも使えるかどうかだ
私は扁平上皮がんの進行で死にかけている: https://jakeseliger.com/2023/07/22/i-am-dying-of-squamous-ce... そして効果のあった最近の治験薬も、今では効かなくなった: https://jakeseliger.com/2024/05/20/in-which-the-antibody-dru...
次の治験候補の一つは、TScan の「A Basket Study of Customized Autologous TCR-T Cell Therapies」だ。https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05973487?term=tscan0... 一方では非常に有望に見えるが、他方で有望に見えた治療でも、用量漸増段階や初回ヒト投与試験で多くが失敗する。私の知る限り、TScan の TCR-T 治療を最初に投与された人たちは数か月前に治療を受けたばかりだ
幸運にも、NEXT Oncology-Dallas で免疫療法薬および臨床試験である BGB-A3055 と Tislelizumab の枠も空いた: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05935098?term=BGB-A3055&... ただし、2023年9月から2024年3月まで petosemtamab という二重特異性抗体を受け、その後 PDL1V（抗体薬物複合体）を受けたが、これらも免疫療法と見なされるため、引き続き免疫療法を追求するのが正しいのか疑問がある。これまでに受けた治療ラインの数のため、一部の治験には不適格になっており: https://bessstillman.substack.com/p/the-drugs-killing-dying-... 治療が難しいがん種でより有望な薬も、すでに機会を逃してしまった
「最初の有望な結果からFDA承認まで、わずか5年しかかからなかった」という文は狂っている。"わずか"だって？ 何年でもなく、何か月のうちに起きるべきだ。彼らは致命的な診断を受けた人たちだ。FDAがこうした治療を遅らせるのは犯罪的だ
このコミュニティは関心に合うかもしれない: https://community.cancerpatientlab.org/
治療に非常に積極的に関わる知識豊富な患者たちで構成されている。母の容体のためにこうした資料をかなり調べてきたので、知識の共有を望むなら知らせてほしい
危険な治療を承認しないために遅いのだろうが、患者がすでに死にかけていることを考えると馬鹿げている。承認しないことのリスクも考慮すべきだ
詳しい話を投稿してくれてありがとう。妻が乳がんから脊椎への乏転移があった立場としては、Ribociclibが止まったときの次の段階がM.A.I.D.だけとは限らないという希望を与えてくれる
臨床試験がうまくいき、効果があり、副作用がより少ないことを願う
お気の毒に。義母はステージ4の肺がんだ。標的治療が可能な変異がいくつかあったが、ある部位でがんが再び変異した
幸い、その変異に対する治療はさらにあったが、その治療にはかなりの副作用があった。臨床試験の可能性もあるが、基準が多く、近くで受けられないかもしれない。ノイズは多く、シグナルは少ない。四半期ごとのCT結果で薬がもう効いていないと告げられることもあり、そうなると副作用と低下した生活の質を受け入れながら化学療法を始めなければならない
本当につらいことだ。一緒に時間を過ごすときは現在に集中しようとしている
それより早く有効性を評価するのは不可能だ
すべてを市場に出して何が起きるか見ることもできるだろうが、有効性データを積み上げるにはそれでも数年かかる。そうなると前臨床データしか残らないが、あまり役に立たない。それが有用なら、腫瘍学の臨床試験の失敗率がこんなに高いはずがない
父は70代半ばで膀胱がんだが、まだバグの残る新しいものに近いという点を完全に理解したうえで、免疫療法の道に入ろうとしている
現時点では、あと数年を得ることが最善の希望であり、うまくいかないかもしれないことも分かっている。それでも、私たちがどこへ向かっているのかを見るのは驚くべきことだ。最近あふれている多くの技術的主張には懐疑的だが、医学の進歩は今でも見事に着実に前進している。時には二歩進んで一歩下がるとしても