CRISPR技術が「薬で攻略しにくい」がんを含むがん細胞を選択的に細断
(innovativegenomics.org)- CRISPR-Cas12a2 ベースのアプローチは、変異RNAを検知した後、その細胞内の遺伝物質を広範囲に切断してがん細胞死を誘導する
- 標的は、全がんのほぼ半数で見つかり、卵巣がん・膵臓がん・非小細胞肺がんなど一部の治療が難しいがんの 70–90% の症例に関連する腫瘍抑制遺伝子変異である
- 既存のがん治療薬は過剰活性化したがん遺伝子を阻害するものが多いが、p53 のような腫瘍抑制タンパク質には機能喪失変異と、薬剤が結合する「ポケット」の不足のため、市場投入された薬がなかった
- 新しい手法では、健康な細胞とがん細胞が 1つのヌクレオチド しか違わなくても、特定の変異RNAがある場合にのみクロマチン切断と細胞死を引き起こした
- この技術は、新たな変異に合わせて ガイドRNA を変更できるため、低分子薬や抗体治療薬の開発よりも迅速に試験できるが、標的細胞まで効率的に送達する課題が残っている
多くのがんの背後にある一般的な変異
- 腫瘍抑制タンパク質は細胞レベルでがんの発生を防ぐ役割を持つが、正常に機能しないと細胞の防御手段が制限される
- 新しいCRISPRベースのアプローチは、全がんのほぼ半数で見つかる腫瘍抑制遺伝子変異を持つ細胞を選択的に破壊できる
- この変異は、卵巣がん、膵臓がん、非小細胞肺がんを含む一部の治療困難ながんで最大 70–90% の症例に関連している
- 現在のがん治療薬は概ね過剰活性化したがん遺伝子を抑える 阻害薬 が中心であり、腫瘍抑制遺伝子は変異が生じると機能を失って腫瘍形成をもはや抑えられなくなる
- p53 タンパク質は1980年代後半から腫瘍抑制因子として知られており、この遺伝子の変異は多くのがん種でがん増殖を制御不能にする一般的な要因である
- p53変異は、がんを引き起こす連鎖過程でその後の変異を導く初期変異であることが多く、長らくがん治療の重要な標的とみなされてきた
- p53標的薬はまだ市場に出た例がなく、腫瘍抑制タンパク質には低分子薬が鍵のようにはまり込む 薬剤結合ポケット が不足している
- 変異p53タンパク質に薬剤を作用させても、このタンパク質が本来の役割を果たせるようになるかは明確ではない
CRISPRの本来の役割に立ち返る
- 既存の遺伝子編集分野は遺伝子を修復または除去することに焦点を当てる場合が多いが、このアプローチは異常細胞を精密かつ安全に破壊することに焦点を当てている
- 自然界のCRISPRシステムは遺伝子を修復する道具ではなく、侵入したウイルスの遺伝物質を切断して感染と複製を防ぐ 破壊者 として働く
- 研究チームは、損傷したp53タンパク質を再活性化する代わりに、特定の変異を持つ細胞を見つけてCRISPRの切断能力でその細胞を選択的に除去する方法を用いた
- 設計された CRISPR-Cas12a2 システムは、変異がん遺伝子を持つ細胞でのみ作られる特定のRNA転写産物を見つけるよう作られている
- 細菌ではCas12a2は、ウイルスに感染した細胞を意図的に殺して拡散を防ぐ「自殺ピル」のように機能する
- 新たに設計されたバージョンでは、細胞内でがんシグナルを検知するとCas12a2酵素が活性化し、その細胞内部の遺伝物質全体を細断する クロマチン切断 を開始する
- 広範な遺伝物質の破壊は細胞死を引き起こして変異細胞を除去し、健康な細胞には触れない形で機能する
- 哺乳類細胞培養で健康な細胞とがん細胞を一緒にして試験したところ、このシステムは特定の変異RNAがある場合にのみクロマチン切断と細胞死を引き起こした
- 健康な野生型バージョンを持つ細胞はほとんど損傷を受けず、2つの細胞株の違いは 1つのヌクレオチド だけだった
- 化学療法や放射線治療は健康な細胞を含めて体内の分裂細胞を殺す方法だが、この技術ははるかに精密に機能する
さまざまな状況に対応できる切断ツール
- p53の結果が注目されるものの、この技術の主な利点は、従来のCRISPR遺伝子編集と同様に プログラム可能 である点にある
- がんで新たな変異が生じれば、新しいガイドRNAを容易に作成してその変異を見つけ、効果を試験できる
- 新しいガイドRNAを作る方法は、低分子薬や抗体治療薬を作るよりもはるかに速い
- 次の段階では、このアプローチの限界を乗り越える方法が重要であり、ほかのCRISPR治療と同様に 送達 が中核的課題となる
- 大きなゲノム切断酵素をすべての標的細胞に効率的に届ける必要があり、一部のがんでは将来的に併用療法が有用となる可能性がある
1件のコメント
Hacker Newsの意見
実質的に解決済みのもの、効果を抑える薬があるもの、治験薬があるもの、あるいはまだ治療不能ながんと変異を一覧で見られるウェブサイトがあるのか気になる。
この10年の進歩をグラフで見たら驚異的だろう。
さらに驚くべきなのは、生物学的な問題が提示されてから次の解決段階に到達するまでの時間が、数千年単位から数十年単位へ、やがては数年単位へと短くなっていることだ。「AI」もあるが、今の優れた研究者たちは数年前には想像しにくかった速度で開発を加速させている
約20年前からの大きな成功例は精巣がんだ。Lance Armstrongのように全身へ腫瘍が広がった転移性精巣がんでも治療可能な場合がある。白金製剤ベースの化学療法を使うが、なぜ精巣がんにはよく効いて他のがんにはそうではないのかは、よく理解されていない。
小児白血病も似ている。複数の化学療法を組み合わせて完治率をかなり高めており、1990年代には小児白血病の死亡率は90%だったが、今では10%前後だ。
そのほか、この数十年の進歩の大半は早期発見・手術、あるいは禁煙のような予防から来ている。
それでも希望はある。がんを分子レベルで研究し始めたとき、最初に目立ったことのひとつは、多くのがんでRasという遺伝子が頻繁に変異しているという事実だった。Ras標的薬の設計は非常に難しかったが、最終的にdaraxonrasibが登場し、1〜2週間前には膵臓がんの第3相臨床試験の結果が公表され、標準治療である化学療法を大きく上回った。ただしこれは、1〜2か月以内に死亡していた患者が5〜6か月後にも生存していた、という意味だ。
元上院議員のBen Sasseは昨年12月に転移性膵臓がんと診断され、歴史的には5年生存率が5%程度だ。彼はdaraxonrasibを使っているので、結果を見守ることになりそうだ
結局のところ、人間はかなり独創的で有能だ
https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene
最も単純に言えば、特定の遺伝子と特定のかく乱が、がんの「種類」を定義する。
たいていは追加の遺伝的異常があり、それががんのタイプの性質にニュアンスを加える。
腫瘍は、特定の分化状態と発生ポテンシャルを持つ細胞型から始まるため、あり得るがんの種類の幅はさらに広がる。
がんの免疫表現型も、がんと身体の関係を規定する。
身体の細胞は機能的には死んで置き換わるようにできているので、特定の細胞や細胞群を救おうとすると、組織維持の大きな原理に逆らうことになる。
特別に長寿命の細胞を心配するのでなければ、腫瘍細胞を破壊して次の細胞に置き換えさせるほうがよい。
依然として多面的な戦略が開発中であり、腫瘍の遺伝的特性を抑え、免疫表現型を標的にして破壊する方向へ進んでいる。
https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunology
ロケット打ち上げの問題を解決するのに数百のアプローチが必要なように、がんも同じだ。だからこそ、19世紀に微生物やウイルスが病気の原因であると明らかにしたことは決して小さな話ではなかった。今では、特定の感染症ががんの発生につながり得ることもわかっている。間違いなく難しい問題の束だ。
付け加えると、1990年代後半から2000年代初頭にかけて、業界にはがんの原因を「内在的な遺伝的欠陥」として宣伝しようとする組織的な動きがあったが、現実には産業由来の発がん物質への曝露が皮膚がん、消化管がんなどさまざまながんと密接に結びついている。規制を回避しようとする、非常に欺瞞的で不誠実なアプローチだった
腫瘍特異的変異をCRISPR/Casで検出した後に細胞を殺すという発想自体は新しくなく、必ずしも発がん変異である必要はない [0, 1, 2]。ただし以前の研究はCas9を使って標的部位のDNAだけを損傷させる方式だったのに対し、今回はCas12a2を使用している。Cas12a2は標的配列を検出して活性化されると、細胞内のクロマチンをずたずたに引き裂くため、はるかに破壊的である
他のがん治療と同様に、腫瘍は耐性を進化させる可能性が高い。推測するに、細胞表面の変化でLNPの取り込みを防いだり、エンドソーム/リソソーム経路の変化によってmRNAカーゴがタンパク質へ翻訳される前に分解されるようにしたりして、CRISPR/Cas mRNAと関連ガイド配列を運ぶ脂質ナノ粒子を拒む方法を見つけるだろう
[0] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575452/
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-018-30205-2
[2] https://www.nature.com/articles/s41467-020-18875-x
進化とは挑戦に対する反応を生み出すことではなく、差次的成功に関するものだ
耐性を与える特性を持つ腫瘍細胞は、それを使わないときでも荷物のように抱えており、そうした特性を持たない細胞はその負担なしに生きている
この場合の選択圧は、カーゴを積んだLNPが「非耐性」の腫瘍細胞を破壊し、「耐性」細胞を残すときに働く
耐性は挑戦への反応として新たに生じるのではなく、すでに存在していて、薬剤投与の前での生存を可能にする
細菌の薬剤耐性が増殖速度の低下や病原性の低下につながることがあると聞いたことがある。がんでも同様のことが起こり得る。攻撃的ながんを、増殖の遅いがんへと実質的に変えられる薬なら悪くない
Nature論文にアクセスできないなら、1か月前に公開されたプレプリントがある: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723607v1
Nature - https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7
遺伝性疾患があって、それが70代で自分の命を奪う可能性が高いので、それまでにCRISPRがその疾患に届いてくれることを心から願っている
CRISPRは、大衆科学によってマーケティングのエンジンを得た極度に誇張されたアプローチだと思う。FDA承認のCRISPR治療薬は1件しかない一方で、AAVは7件、レンチウイルスも7件ある
承認済みのウイルスベクター治療をすべて合わせると19件だが、CRISPRは1件だ
研究室のCRISPRのアイデアは主流メディアに入りやすい題材にすぎず、実際の未来はウイルスベクター送達にあると見ている。理由は分からないが、同じニュースサイクルに乗れなかっただけだ
この論文が扱っているのはCas12a2だ。これは別のメカニズムで、発見の出発点は意外にも農業だった。細胞を再プログラムしようとしているわけではない。ガイドタンパク質を使って特定の変異を極めて精密に見つけ、活性化されると細胞全体を破壊する
既知のドライバー変異プロファイルを示す難治性疾患に対するCas12a2の含意は非常に大きい
出どころを明かすと、私が抱えている難治性疾患について、Cas12a2ベースの新規研究に直接資金を出した。私はこの技術で自分の疾患が試験管内で「治療」されるのを実際に見たし、私の野生型細胞はすべて無傷だった。私が支援した研究者の一部は、リンクされた論文の共著者でもある。この分野の専門家ではなくソフトウェアエンジニアだが、質問には答えられる
何万本もの論文がこれをうまく使って重要な科学的進展を成し遂げており、CRISPR-Casの手法は生物学のほぼ全域で日常的に使われている
PCRベースの感染症診断に限界があるからといって、PCRを「誇張されている」と呼ぶようなものだ
この比較自体がややカテゴリエラーだ。一方はDNA編集技術で、他方は送達プラットフォームだ。CRISPRに関する誇張はたいてい、それがどれほど革命的たり得るかに関するものであって、スタックの別の層にある特定技術とスケジュールを比較するような話ではなかったと記憶している
一般の人は基礎遺伝学をあまり理解しておらず、高校の理科カリキュラムが十分に扱っていないことが大きいと思う。メンデル遺伝学に時間をかけすぎて、中心原理をきちんと扱っていない
身体のすべての細胞がDNAのコピーを持っているので、体細胞DNAを意味のある形で全面的に「編集」するのは事実上不可能で愚かな試みだ。効果が期待できるのは、生殖細胞系列DNAや幹細胞DNAを編集すること、あるいはmRNA発現を調節すること（例: レチノイド。顔にレチノール/アダパレンのクリームを塗るのも「遺伝子治療」だ）、または翻訳装置が利用する外来mRNAを入れること（例: mRNAワクチン）くらいだ
今回こそ本当にうまくいってほしい。ほぼちょうど10年前にも、こうした提案型のがん治療法の1つに興奮して、昼食時に同僚へ話そうとしたら、信じているのかと笑われたのを覚えている
この10〜20年で基盤技術の水準には信じがたいほどの進歩があったが、個別の技術だけでは爆発的発展を起こすのに十分ではなく、まだ転換点に達していなかったので、大半は印象が薄かった。今では複数の技術が十分に安く、速く、優秀になって、ついにその兆しが見え始めていると思う
これは、特定の奇跡の新薬1つが立ち消えになるという話とは違う。初期の治療応用領域として成熟しつつあるツール群の1つだ
がん治療が、広範な破壊、つまり化学療法や放射線療法から、ますます悪性細胞の精密な識別へ移っているのが目立つ。今や課題は「がん細胞を殺せるか」ではなく、「がん細胞だけを安定して識別し、すべてに到達できるか」のように見える。この論文もその方向へのもう一歩に見える
変わるのは課題の種類ではなく、ツールの精度だ。それでも、患者の生活を改善しながら実際にその精度を確保できるのかは、まだ見守る必要がある
新しいがん殺傷薬の現状と承認のボトルネックについては、https://www.writingruxandrabio.com/archive の上位のいくつかの記事も参考になる
AIとがん治療に関する記事は https://www.writingruxandrabio.com/p/a-response-to-dario-amo... だ
長年連れ添ったパートナーは、最悪クラスの悪性度を持つがんの1つを患っていて、標的治療薬はなかった。既存薬の実験的な併用療法を受け、その副作用の一部は次の通りだった
薬の投与中に心停止。18か月の治療期間中に何度も起きた
播種性真菌感染
消化管穿孔による敗血症
これは恐ろしい影響のほんの一部にすぎない
これほどで「良い反応」だった。他の患者はその薬剤併用のために亡くなった
がん治療の世界でゆっくり進むとは、こういうことだ
実際、最初のコホートの治験患者が投与直後に病院へ緊急搬送されるのをこの目で見た。その薬はそれ以上進まなかった。現在の治験手続きは、人命を危険にさらさずにこれ以上速くすることはできない
記事には詳細があまりありませんが、「他のCRISPR治療法と同様に送達が主要な課題であり、大きなゲノム切断酵素をすべての標的細胞に効率よく入れなければならない」という部分を見ると、まだ 試験管内段階 のようです。
実際のヒト治療に使われるまでには、数年から数十年はかかりそうです。それでも良いニュースです。