シロシビン、主要うつ病性障害の初の長期比較でSSRIより全体的な転帰が良好
(medscape.com)- 中等度〜重度の**主要うつ病性障害(MDD)**患者を対象とした初の長期比較で、シロシビン治療はSSRIのescitalopramよりも全体的なウェルビーイングと機能回復で優れた結果を示した
- 6か月追跡は第2相二重盲検ランダム化比較試験の追跡解析で、うつ症状だけでなく、仕事・社会機能、人生の意味、つながり、フラリッシングも合わせて測定した
- うつ症状スコアは両群でおおむね同程度だったが、シロシビン群は3か月・6か月のWSASと、すべての追跡時点における人生の意味の指標でより大きく改善した
- 追跡期間中、シロシビン群の30.7%、escitalopram群の43.5%が追加介入を受けており、長期追跡段階では参加者が割り付け群を認識していたため、解釈には制約がある
- シロシビン補助心理療法は従来のSSRIとは異なる治療パラダイムだが、苦痛を伴う感情と積極的に向き合う必要があり、すべての患者に適しているとは限らない
研究設計と比較対象
- 今回の6か月追跡研究は、中等度〜重度の**主要うつ病性障害(MDD)**治療においてシロシビンとSSRIのescitalopramを比較した初の長期結果である
- 結果は9月22日に第37回European College of Neuropsychopharmacology(ECNP) Congressで発表され、同時にThe Lancet eClinicalMedicine00378-X/fulltext)に掲載された
- 初期の単施設研究では、平均年齢41歳のMDD成人59人を6週間にわたり2群に無作為割り付けした
- シロシビン治療群30人: 25mg経口シロシビンを2回投与
- escitalopram治療群29人: 10〜20mg escitalopramを毎日服用 + プラセボ様の1mgシロシビンを2回投与
- 両群とも心理的支援を受けた
初期6週間の結果
- 初期研究の主要評価項目は16項目のQIDS-SR-16うつ症状スコアの変化で、両治療はうつ症状の面で非劣性を示した
- 副次評価項目では、シロシビン治療が複数の指標でより良い結果を示した
- ウェルビーイング
- アンヘドニア
- 社会機能
- 性機能
- 関連変数
- escitalopramと比べて副作用が少ない
6か月追跡で見た指標
- 新たな6か月追跡は毎月のアンケートで行われ、追加の研究治療や精神科治療は制限されなかった
- 測定ツールは以下の通り
- QIDS-SR-16: うつ症状
- Work and Social Adjustment Scale(WSAS): 仕事と社会適応
- Meaning in Life Questionnaire: 人生の意味
- Flourishing Scale(FS): フラリッシング
- Watts Connectedness Scale(WCS): つながり
- 両群ともQIDS-SR-16では同様の結果を維持した
- シロシビン群は最初の1か月だけ、うつ症状の減少がやや大きかった
- この差はその後の時点では持続しなかった
シロシビン群でより大きく改善した領域
- シロシビン群はWSASスコアで3か月と6か月の両方においてより大きな改善を示した
- 3か月: pFDR < 0.001
- 6か月: pFDR = 0.01
- 人生の意味はすべての追跡時点でシロシビン群のほうがより大きく改善した
- pFDR < 0.001
- WCSのつながりもシロシビン群で3か月と6か月の両方においてより大きく改善した
- 3か月: pFDR = 0.02
- 6か月: pFDR = 0.04
- Flourishing Scaleの改善は、すべての時点で両群が同程度だった
結果の解釈を難しくする要因
- 追跡期間中の追加介入が結果を不明瞭にした可能性がある
- シロシビン群の30.7%が追加介入を受けた
- escitalopram群の43.5%が追加介入を受けた
- 長期追跡段階では、参加者は自分がどの治療群に割り付けられたかを知っていた
- James Ruckerは、シロシビン研究にはシロシビンに肯定的な先入観を持ち、既存の抗うつ薬に否定的な先入観を持つ人が集まりやすい傾向があり、報告バイアスの可能性があると見ている
- Johan Lundbergは、介入後に患者が別の治療を受けたかどうか、またいつ開始したかを統制できなかった点を主な限界と見ている
副作用と治療体験
- 6か月追跡では副作用を再評価しなかったが、初期研究では特に性機能でシロシビン側が有利だった
- シロシビンの副作用は主にその日の終わりごろの頭痛で、より多様ではなく、escitalopramの副作用はより多様で機能をより妨げる傾向があった
- シロシビン補助心理療法は多くの治療者にとってなじみがない可能性があり、別途専門性を要する技術として扱われている
- 患者は約6時間の幻覚体験のあいだ、概して内面に集中し、ときに手を握る、手放せるよう手助けする、呼吸エクササイズといった支援が必要になることがある
- 治療で重要な部分は、体験後の統合作業である
実際の適用条件
- 提案されている治療プログラムは、精神科医と心理療法士が協働する形である
- 心理療法士はより能動的なガイダンスを多く担う
- 精神科医は処方を担当する
- フォローアップの心理的支援はZoomで行われる場合がある
- シロシビンは、苦痛を伴う否定的な感情と積極的に向き合うことを求める
- 服用する人は、泣いたり、人生で避けてきたことに向き合える状態に入ることを受け入れる準備が必要である
- こうした治療法を望まない人もいる可能性がある
- シロシビンが承認された場合、ECTやTMSのように提供者向けの教育パッケージが併せて用意される可能性がある
1件のコメント
Hacker News の意見
結果がシロシビン群25人、SSRI群21人の計46人に基づくものなので、サンプルはかなり小さく見える
方法論も奇妙で、シロシビン群は「治療」中に対面治療20時間とフォローアップのSkype通話6回を受けた一方、SSRI群は6か月後のアンケート以外は何も受けていなかったという
投薬中に受けた20時間の個別対応の治療が心理にまったく影響せず、変化がすべてシロシビンによるものだと言えるのか疑問
また、研究参加には医師による大うつ病性障害の診断が必要だったが、結果測定は自己記入式の16項目「quick inventory」うつ病質問票に完全に依存している
“Patients were randomly assigned (1:1) to receive either two 25 mg doses of the psychedelic drug psilocybin administered orally combined with psychological support (‘psilocybin therapy’ or PT) and book-ended by further support or a 6-week course of the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) escitalopram (administered daily at 10 mg for three weeks and 20 mg for the subsequent three weeks) plus matched psychological support (‘escitalopram treatment’ or ET).”
自己記入式アンケートはフォローアップ部分で、6週時点の副次評価項目だった。元の研究（https://clinicaltrials.gov/study/NCT03429075）の主要評価項目は、ベースライン比で6週時点における「fMRIでの感情表情刺激に対する血中酸素濃度依存（BOLD）信号の変化」だった
母集団が10万人であろうと80億人であろうと、標本抽出で理解しようとしているのは母集団そのものではなく、標本内の確率である
誕生日のパラドックスを考えると、世界に何人いるかは重要ではなく、同じ部屋にいる数十人だけでも十分なサンプルになり得る。だから、統計を専門にしない人の直感よりはるかに小さいサンプルでも統計的有意性が出るのは不思議ではない
それに、薬物研究はなぜいつもこんなにサンプルサイズが小さいのか分からない。無料で薬をもらえるなら志願する人を見つけるのは本当にそんなに難しいのだろうか
記事で20時間が言及されているのはシロシビンの選択肢に見える部分だけだが、元論文には別の内容があるのだろうか
Psilocybinが私の命を救ってくれた
もう自殺衝動はなく、アルコール依存の状態で生きることもなくなり、いくつかを除けば概ね人生に平穏を感じている。シロシビンにどれほど感謝しているか、言葉では表しにくい
一生SSRIを服用してきた親しい友人が、重いうつと自殺衝動を何とか乗り越えようとして最後の手段としてLSDを試したところ、たった1回のセッションで数か月間、自殺衝動が完全に消えた
その後、暗い考えが戻ってきそうになるたびに繰り返しているが、毎回ほぼ完全に収まるという。その友人には驚くほどよく効いていた
1年の間に3〜4か月おきに数回経験したが、最初の数回は非常に暗い状態からだんだん前向きに変わっていった。最後は視覚的な幻覚も多幸感もなく、ただ人生でうまくいかなくなっていた別のことを受け入れられるようになった
暗かった体験は怒りや憤りだったが、今ではそれが消えたように感じる。重荷が下りたようで、かなり長期的に続いているようだ
苦しみを癒やす方法を見つけられたとのこと、おめでとう
家にキノコはかなりあるが、まだ人生を変えるほどの効果は得られていない
精神に影響を及ぼし、実際に効いてプラスの効果がある薬物に対して、医療界はある程度敵対的な態度を取るという仮説がある
健康な人や診断を受けていない人も、そうした薬物をプラスの効果のために自発的に服用するようになり、すぐに乱用の可能性がある薬物という烙印を押され、消費が重犯罪と結び付けられる。こうした評判と法的手続きのせいで、その化合物の医学研究は非常に難しくなる
医学的に承認される薬物には「快楽禁止」という鉄則があるように思える。承認薬は気分や幸福感にプラスの効果があってはならないか、普通の健康な人が自発的に飲まないほど重い副作用がなければならない
どういう理由か、医療界は恣意的に定めた「健康な」基準線を超えて生活の質を高めることを禁じられたものと見なし、行政と結託して何としても門番役を務めているように見える
兵士が自分の乗る戦車を選ぶようなものに見えるが、実際にはそうではない。こうした決定は病院・保険会社複合体が下している
特に鎮痛薬と麻酔薬の分野がそうだ
Psilocybin は幻覚作用によって盲検化が破れるため、きちんとした患者対照研究を行うのはほぼ不可能
参加者は自分が治療群なのか対照群なのか分かってしまう
通常、トリップはかなり内面的に進むため、幻覚体験中の約6時間に積極的な支援が必要になるわけではないが、ときには手を握ってあげたり、「手放す」ことを助けたり、呼吸法が必要になることもある。重要なのはその後の統合作業だ、と Barba は付け加えた
ただし Rucker は、psilocybin 研究は psilocybin に肯定的な先入観を持ち、既存の抗うつ薬に否定的な先入観を持つ人を引き寄せる傾向があるため、群間の偏った報告が結果に反映された可能性もあると見ている
本当の二重盲検研究を行うには、まったく別の機序で似た副作用を起こす薬剤が必要だが、知る限りそのような試みはなかった
ただし、患者に SSRI ではなく「活性プラセボ」を服用していると信じ込ませたところ利点が消えたという興味深い研究があり、これらの薬の実際の有効性について多くの疑問を投げかけている: https://www.nature.com/articles/s41398-021-01682-3.pdf
盲検化されていない研究、あるいはさらに悪いことに盲検化しているふりをした研究をより懐疑的に見るべきであり、バイアスに対処する代替的な方法を探すべきだという意味だ
「トリップ」を誘発できる別の薬物があり、慣れていない人なら軽い幻覚体験と勘違いする可能性がある
多くの人と同じく幻覚剤を使ったことがあり、悪い経験もあったが、今は大丈夫
よく「時には内なる悪魔と向き合わなければならない」と言われるが、それが一時的にトラウマのように感じられることはあっても、たいていの人は回復する
本当の問題はもっと複雑。DSMのどの診断にも収まりきらないほど複雑だ。脳は非常に複雑で、人によって少しずつ異なり、psilocybinのような薬物を摂取したときにその中で実際に何が起きているのか、私たちはよく分かっていない。時には何かが少しずれて、システムが完全には回復しないことがある
最後に非常に高用量の幻覚剤を摂取したとき、その後数週間はまともに考えることができなかった。思考がどこかから飛び出してきて制御できず、絶え間ない思考の流れがつらく不快だった
幸い人と会話はでき、会話が回復の助けになった。十分に眠り、あらゆる薬物とカフェインまで断ち、規則的に運動して、とても健康的に食べたところ、約1年半後には以前の習慣に戻った。簡単な回復ではなかったし、どんな精神科医でも十分には治療できなかっただろう。ただ、今後はもっと慎重にしなければならないと分かった
うつ病のセロトニン欠乏仮説は誤りだというのが科学的合意に近く、SSRIが実際に効く場合でも、なぜ効くのかはまだ分かっていない
私もかなりひどいバッドトリップを経験したが、管理され支援的な環境なら、psilocybinの方がより良い選択肢だと思う。私のバッドトリップはすべて、悪い環境と準備不足が原因だった。若く無謀に、遊び半分でやったものだった
逆に、ポジティブで支援的な環境でのトリップは非常に役に立つ。正しいやり方を見つけられれば、人は一生薬を飲み続けなくて済むかもしれない。精神科の薬は概して生涯型に近く、副作用は時間とともに蓄積し、多剤併用とさらなる副作用につながることが多い
私の幻覚剤の超高用量体験談も、この話とは大きく異なり、私だけに固有のものだ
LSD 500ugを試したことがあり、とても楽しかった。あらかじめ翌日を休みにしておき、その後は正常に戻った
LSD 250ugとgolden teacher psilocybe cubensis 1オンスを一緒に摂ったときは、かなりスピリチュアルな体験をし、日常に戻りたくなるまで数日かかった
似たような話はさらに十数個ある
こうした物質の使い方でマインドセットと環境があれほど繰り返し強調されるのには理由がある。特定の体験でその要素を具体的に考慮せずに、幻覚剤の主観的な利益や害を論じるのは根本的に不完全だ
ただ、私の経験が突拍子もなく聞こえるなら、それは私に固有のものだからで、他人の経験もそれぞれ固有だからだ。個人の体験を語って得られるものは、面白い会話以外にはあまりない。こうしたものの客観的な臨床的価値を確立することには、ほとんど近づけない
主な目的は幼少期のトラウマを探ることで、軽いものではあったが、吃音が出るほどにはトラウマ的だった
実際に「悪い」トリップもあったが、「悪い」という表現はあまり好きではない。個人的には悪いトリップなどなく、表に出たがっている何かがあるだけだと思う
トリップそのものが核心でもない。4〜5時間のトリップが即効の解決策になると期待することはできない。本当に重要なのは、その前の4〜8週間の準備と、その後の4〜8週間の統合だ。私の場合は、数年にわたる治療と瞑想も伴っていた
特に恐れ、悲しみ、孤独のような不快な経験の後も続けるには、大きな勇気が必要だ。私は何度も戻り、悪い経験が起こるのを少しずつ許容していき、最終的に、ありのままに共に存在し、物事と自分自身をありのまま受け入れる方法を学んだ。それとともに、かつてなかった平和と洞察、存在の構造についてのビジョンが訪れた
それでも改めて強調するが、キノコを1つ食べたからといって、そこまで行けるわけではない
医学的進展の話が出るたびに、活火山のそばのレイブで試した、というような逸話で反対する人たちが議論を濁すことが多い
幻覚剤には公平な機会を与えるべきで、その後で初めて低く評価できる。記事では、規模を拡大した場合の潜在力が示唆されている
20年以上前にpsilocybinを経験した者として、私はいつもかなり一定の用量、だいたい3g程度だけを摂っていた。はるかに多く摂るのは火遊びだという感覚があったからだ
一緒にトリップした十数人の友人たちの間でも、これはほぼ当然の基準で、ヒーロードーズが良い考えや健全な考えであることはほとんどなかった。Erowidで読む分には面白いが、たいていは警告談に近かった
5年間で何十回も良い経験をした後、2回のバッドトリップを経てその物質とは縁を切ったが、どちらも些細な持続的影響すら残さなかった
治療目的で psilocybin の承認を得ることが、現在試験中の合成 psilocybin 類似体よりもどれほど厳しい戦いになるのか気になる。
psilocybin は特許を取れず、すでにほぼあらゆる場所で麻薬類に分類されている。
ガソリンスタンドで psilocybin 以外のすべてのアルカロイドを含むキノコ抽出物を見かけるのは、2030年に「21+」店舗で好みの arylcyclohexylamine や phenylethylamine の変種を買いに行けるようになるまでの、一時的な安定点なのかもしれない。
また、1988〜1993年の窓口期間に LSD に触れた Swiss のセラピスト Peter Gasser は、40年以上ぶりに初めて LSD 補助心理療法の対照研究の承認を得た [1]
[0] https://www.swissinfo.ch/eng/science/can-psychedelics-therap...
[1] https://theswisstimes.ch/lsd-and-magic-mushrooms-how-switzer...
https://www.oregon.gov/oha/ph/preventionwellness/pages/psilo...
逸話的には自分には効果があり、またやる気は確実にある。
さまざまな副作用を心配しているが、私は非常に懸命に働いているし、幻覚剤を試した後も B2B SaaS のような仕事を続けている人たちも知っている。
とはいえ、軽く見るべきものではない。私の場合、音楽を好きな度合いが永続的に増したように思うし、他の研究では Big Five 性格特性の長期的な変化が示されている。慎重に向き合うべきだ。
約4か月間、セロトニン前駆体である 5-HTP サプリメントを非常に低用量、「通常量」の0.3程度で飲んでいる。
慢性的なうつはほぼ消えたが、精神的な不安の兆候はないのに、生理的な不安の兆候は増えたと感じた。
より重要なのは、腸の健康状態が12年ぶりに最も良くなったことだ。以前より多く食べているのに体重は減り、エネルギーレベルが急激に上がった。衝動性はあまりに強く下がったので、性欲に影響があるのではと心配したほどだ。実行機能の問題や ADHD も大きく緩和された。
すべてサプリメント1つで起きた変化で、人生を完全に変えた。
甲状腺の問題、双極性障害、さまざまな内分泌疾患なども、今はメリットとして感じている変化を引き起こすことがある。
「精神科医はうつ病のネガティブな症状に本当に集中します。もう悲しくなく、睡眠や食欲が損なわれていなければ、よくなったと考えるのです。しかし患者が重要だと定義するものを見ると、人生がどれほど意味あるものか、周囲の人々とどれほどつながれるか、日常生活でどれほど機能できるかを語ります」という Barba の言葉が印象的だった
ヘルスケアには、より全人的なアプローチが役立ちそうだ。より深い意味や目的を求める人にとって、psilocybin はかすかにしか覚えていなかった自分自身の一部と再びつながる助けをするように見える
幻覚剤のリスクが語られることは多く、そのリスクは考慮すべきだ。だが、何もしないことや最善の治療を保留することのリスクは何なのか
現在は、幻覚剤が気分に影響する化学的メカニズムを探し、トリップの現象学なしにうつ病に同じ影響を与える物質を作ろうとする取り組みが多い
私の疑いは、トリップ自体が治療である、少なくとも治療の一部であるということだ。数時間にわたって完全に異なる心の状態にあり、異なる精神的経路で世界に根本的に違う形で反応する経験こそが、治療の核心かもしれない
医学には、患者の実際の経験を無視する悪い癖がある。患者を広い意味では機械として、特に複数のメカニズムの束として見て、高血圧のようなものを、その人の人生全体の要因の反映ではなく、化学的補正で治療すべき対象として見る傾向がある
幻覚剤がこの点でパラダイムシフトを認識させてくれることを願っている。単なる雰囲気ではなく、実際のデータが診療の変化につながる形で、だ。しかし、まだヒッピーの烙印が強すぎて、真剣に受け止められにくいと思う
高血圧は特定の疾患の例にすぎず、高血圧治療そのものについて述べているわけではない
目的や深みが必要だったのではなく、機能できないほど悲しくない状態が必要だった。自己嫌悪のネガティブな渦に落ち込まず、5分間一貫した考えを保てる必要があった
「目的」と「つながり」は欲しいが、それは地球上のすべての人が探しているものだ。そうしたものを探す過程こそが人生の材料だ。私は再びそれらを追求できる場所に戻るための助けが必要であり、それを追求することが私の人生なのだ
FDA、科学者、医師より自分たちの方がよく知っていると信じ、ここの反響室と Google の1ページ目にある、いくつかのチェリーピックされた限定的で基本的に欠陥のある研究に頼って自己投薬を支持する人たちに説教しているようなものだとは分かっているが、それでもそうだ
「psilocybin は苦痛でネガティブな感情との能動的な対峙を求め、この薬を服用する人は、おそらく泣くことになり、人生で逃げている何かと向き合う状態に入るという考えに対して開かれ、準備ができていなければならない。誰もがこれを望むとは限らない」という警告がある
そのような問題を長期的に回避しようとする結果も相当なものに見える。耐えがたい記憶の一部を壁で遮断しようとする場合、統合失調症につながる可能性もあるが、これは現時点では推測にすぎない
私の理解では、幻覚剤が作用することは分かっているが、正確にどのように作用するかは分かっていない
興味深い研究だ。ただし、6時間の幻覚体験による強いプラセボ効果をどう補正するのかは分からない
既存の抗うつ薬もすでにこのような形、つまり「違って感じる」ことで自分自身を治す形で作用し得ることは分かっている。活性プラセボを使った臨床試験では、抗うつ薬と非常によく似た結果が出ることが多い
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4172306/
結局、人々がよくなるのであれば、それほど重要ではないのかもしれない
もしかすると、より多くの疾患に適用できるので、さらに有用かもしれない
効果がトリップ自体によるものなのか、トリップが効くという信念によるものなのか、あるいは分子の別の側面によるものなのかは、それほど重要ではない。比較対象の薬剤群にも、それ自体のプラセボ効果がある
それぞれを服用する全体的な経験を比較するのは十分に合理的だ
薬を飲んだのは確かだが、その一部では相関にすぎない。ある人にとっては薬そのものは実際には効いていなかったが、それでもプラセボ効果の利益を得たのだ
この話をほとんど見かけないが、理由が分からない。細胞レベルの実験で薬が成功を引き起こしたことを示す場合でない限り、本物の薬を飲んだグループの成功の一部も、なおプラセボ効果なのだ
明らかに目立つ効果はあるだろうが、psilocybin の効果を学んでいない人なら気づかないかもしれない
欠点は、持続時間を同程度に合わせるには salvinorin を静脈点滴で投与する必要が高い可能性があり、6時間の salvia トリップはかなり外傷的になり得ることだ
抗うつ効果を見るには患者が起きている必要があるのだろうか。鎮静と睡眠はどう違うのだろうか