あらゆる前立腺問題の終焉？
(yarchive.net)- 前立腺がん・良性前立腺肥大症（BPH）・精索静脈瘤を別個の疾患ではなく、ひとつの機械的な血流問題としてまとめて説明する Gat/Goren 理論を検討する
- この仮説では、加齢に伴って精索静脈の一方向弁が壊れると、精巣の血流が逆流して前立腺が高濃度の遊離テストステロンにさらされると考える
- 治療は透視下で逆流を確認した後、硬化剤で両側の精索静脈とバイパス静脈を塞ぐ方式であり、Gat/Goren は BPH と初期前立腺がんで前向きな結果を報告しているが、根拠の規模は小さい
- Gat/Goren の圧力説明は単純な静水圧モデルだけでは不十分で、呼吸・腹圧・静脈径の差・血流の慣性といった動力学的要因まで考慮する必要がある
- 薬ではなく外科的処置であるため FDA 承認の障壁は異なるが、標準治療・保険・医療過誤法・広告制限・専門術者不足のため、大規模採用は容易ではない
前立腺疾患をひとつの血流問題としてみる仮説
- 前立腺がんは米国男性40人に約1人の死亡原因となり、**良性前立腺肥大症（BPH）**は60歳以上の男性の大半に影響する
- BPH は尿路を圧迫して排尿を困難にし、TURP のような手術につながる一般的な原因である
- 性感染症と慢性炎症が前立腺疾患を引き起こすという説明もあるが、前立腺は尿路をろ過する「門番」ではなく、尿路へ分泌する器官である
- 性感染症と前立腺がんの相関は存在するが、オッズ比は1〜2の間で大きくない
- ヒトパピローマウイルスと中咽頭がんのオッズ比が10を超えることと比べると、前立腺問題の大きな原因を説明するには弱い
- Scott Alexander は 2013 年に Slate Star Codex で Gat と Goren の BPH 精索静脈理論を紹介し、医療界がほとんど無視しているように見えると書いた
- その後、ドイツの小規模な追認研究が出され、Gat/Goren は BPH だけでなく、前立腺がん・精索静脈瘤・男性不妊まで同じメカニズムで説明しようとしている
Gat/Goren 理論の中核メカニズム
- 健康な男性では、精巣から出た血液が左右の精索静脈に沿って上へ流れる
- 左の精索静脈は左腎静脈へ入る
- 右の精索静脈は大静脈へ直接入る
- 各精索静脈には重力によって血液が逆流しないよう、およそ7個の一方向弁がある
- 加齢と摩耗で弁が壊れると、血液が精巣側へ逆流する
- Gat/Goren は精索静脈瘤による不妊の主因を熱ではなく低酸素症とみなしている
- 熱は診断には有用だが、精子産生細胞を殺す主要因は低酸素であるという解釈である
- 逆流した血液は精巣を出た直後の状態なのでテストステロンが多く、とくに遊離テストステロン比率が高い
- 一般の血液では、テストステロンの大半は SHBG に結合している
- 精巣から出たばかりの血流には SHBG が十分でないため、前立腺細胞が通常よりはるかに高い遊離テストステロンにさらされうる
- この血流が前立腺へ流れ込み成長を促進し、その結果が BPH または前立腺がんである、というのが Gat/Goren 理論の中心である
- 外部からテストステロンを投与しても前立腺がんリスクが明確には増えない現象も、同じ枠組みで説明しようとする
- 外因性テストステロンは自己のテストステロン産生を抑制する
- その結果、精巣から前立腺へ直接逆流する血流が有害にならない可能性がある
- 低テストステロンと前立腺がんの相関も同じメカニズムで解釈される
- 逆流が精巣を低酸素状態で傷つけ、テストステロン産生を低下させる
- 同時に、残ったテストステロンは前立腺へ直接流れ込みうる
処置方法と臨床的根拠
- Gat/Goren の治療は、精索静脈を永久的に塞ぐ方式である
- 透視で X 線画像を見ながら静脈内へカテーテルを入れる
- 精索静脈上部で造影剤を注入し、実際に逆流があるか確認する
- 患者が静脈下部を指で押さえた状態で硬化剤を注入する
- カテーテルを下から上へ少しずつ引き抜きながら、静脈を複数区間で塞ぐ
- 静脈循環は単一の樹状構造ではなく、複数経路をもつネットワークである
- 精索静脈を塞いでも、他の静脈が拡張したり新たな静脈が生じたりして血流を引き受けることがある
- 同じ理由で、術者は両側の精索静脈とバイパス静脈まで確認しなければならない
- Gat/Goren は、他の医師が左精索静脈だけを処置することが多いと批判している
- 左精索静脈のほうが長く、問題も見えやすい傾向はあるが、この理論では両側を確認することが重要である
- 造影剤を繰り返し注入し、塞いだ静脈が本当に閉塞したか、バイパス循環が残っていないか確認しなければならない
- Gat/Goren は BPH だけでなく初期前立腺がんにもこの方法を試している
- 初期 Gleason 3+3 前立腺がん患者6人中5人で、生検上がんが消失し PSA が低下したと報告している
- 結果の規模が小さく、より強力な独立検証が必要である
- 精索静脈瘤手術は広く行われているが、すべての手術が Gat/Goren 方式と同じではない
- 陰嚢の膨らんだ静脈だけを除去する方式では、逆流そのものを正面から解決できない
- 塞栓術であっても左側だけを処置する場合がある
- Gat/Goren 式の手順を正しく実施できる医師を見つけるのは簡単ではない
圧力説明の問題と物理学的な補強の可能性
- Gat/Goren は、精索静脈の高低差のために下部圧が約40 cm H2Oまで高まり、この圧力が前立腺静脈系へ血液を押し込むと説明している
- この説明は精索静脈にだけ重力を適用し、大静脈・腸骨静脈・動脈にも同じ静水圧の法則が適用される点を十分に扱っていない
- 静止した流体が連結した管内にあるなら、圧力は管の形ではなく高度によって決まる
- 単純な静水圧だけでは、一方の管から自発的な循環は生じない
- ただし、精索静脈逆流そのものは標準的な医学知識であり、Gat/Goren も処置前に造影剤で逆流を確認している
- 論点は逆流の存在ではなく、それを説明する圧力モデルがあまりに単純だという点である
- 立位の人の下肢静脈圧は、臥位よりはるかに高い
- 1966 年の論文では、総腸骨静脈圧は臥位平均 8 cm H2O、立位平均 30 cm H2O と測定された
- 吸気時にはそれぞれ追加で 9 cm H2O、15 cm H2O が加わった
- この数値を受け入れるなら、腸骨静脈圧は精索静脈下部圧に近い
- よりもっともらしい説明は、静水圧ではなく呼吸と血流の動力学を含む
- 吸気時には横隔膜が下がり、胸腔圧は低下し腹腔圧は上昇し、この変化が大静脈血流を心臓方向へ押すのに寄与する
- 精索静脈と大静脈では直径差が大きく、Poiseuille の式によれば流量は管径の4乗に比例する
- 大静脈は摩擦抵抗がはるかに低く、拍動や呼吸による加速・減速をより大きく受ける
- 減速段階では、大静脈血流の慣性が上部圧を高め、一部の血液が精索静脈側へ押し戻される可能性がある
- この動力学的説明も、強いメカニズムとして断定されているわけではない
- 実際の逆流は確立しているため、理論は観察結果と整合していなければならない
- より良い説明には、腹圧区画の外にある精巣、細い連結静脈、コンピュータモデルなどが必要かもしれない
逆流が前立腺まで達するという根拠と不確実性
- Gat/Goren 理論でさらに論争的なのは、逆流が実際に前立腺まで到達するかどうかである
- Gat/Goren は精索静脈で高い遊離テストステロンを測定したが、前立腺静脈のすぐ近くで同じ数値を直接測定したわけではない
- より細い静脈へカテーテルを入れるのは難しい可能性があり、臨床的には理解できる限界である
- 研究の観点では、圧力とホルモン値をより直接測定する必要がある
- Gat/Goren は精索静脈に造影剤を入れた後、約10秒後に前立腺被膜部位に “blush” が見えたと説明している
- 精索静脈下方への逆流は画像で明瞭である
- 前立腺自体へ入るかどうかは、静止画像1枚だけで完全な証拠とみなすのは難しい
- 造影剤がカテーテル先端から出て前立腺へ移動する動画があれば、より説得力がある
- Alyamani らは、前立腺がんで前立腺全摘術を受ける男性266人において、前立腺背側静脈と摘出前立腺のテストステロンを測定した
- 対象は過去にホルモン治療を受けていない患者だった
- 前立腺背側静脈と前立腺組織のテストステロンが、同一患者の末梢血より数倍高かった例があった
- 関連物質のパターンは、血液が精巣から直接来たことと整合的で、研究者らはこれを “sneaky T” と呼んだ
- 数値的根拠はひと目で強力とは見えない
- 背側静脈/末梢静脈テストステロン比が 2 以上の男性は 20% だった
- 約半数は比率が 1 未満だった
- 前立腺組織テストステロンと背側静脈テストステロンの関連は P=0.004 だったが、一方が高く他方が低い例も多かった
- 精巣はテストステロンを常に一定に放出するのではなく、約1時間に1回の拍動的分泌を行う
- そのため、手術中の一時点の測定で 20% しか高く出なかったとしても、実際には全男性で一定時間だけ逆流性高テストステロン状態が現れていた可能性がある
- 組織濃度と静脈濃度の差も、拍動の前半・後半、あるいは測定時点の違いで説明できるかもしれない
- Alyamani 論文では、上位 20% 群で前立腺がん再発がより多かった
- 前立腺は摘出済みだったため、再発は転移に関連するとみられる
- 転移が高テストステロンにさらされた局所部位なのか遠隔部位なのかは、論文では報告されていない
- 遊離テストステロンではなく総テストステロンしか測定していないという限界もある
診断、再発、普及の障壁
- Gat/Goren は精索静脈逆流のスクリーニングにサーモグラフィを使えるとみている
- 座位または立位と臥位で、それぞれ約5分間温度が安定するのを待ってから精巣温度を比較する
- 陰茎が測定に影響しないようテープで固定する
- Gat/Goren によれば、この方法は透視による逆流測定にかなり近く、目に見える精索静脈瘤を探すより感度が高い
- この処置は元の状態を完全には回復させない
- 逆流する静脈を塞げば圧力は改善するが、正常な順方向の流れがあるときほど良くはならない
- 理想的な方法は弁の修復または交換だが、心臓弁と違って静脈弁には一般的に行われていない
- Gat/Goren の最新論文によれば、処置効果は永久的でない可能性がある
- 閉塞した精索静脈を代替する新たな静脈バイパス路が生じて拡大すれば、問題は再発しうる
- 同じ方法で2回目の処置は原理上可能でも、新しいバイパスをすべて見つけて硬化するのは実際には難しいかもしれない
- この手順は外科的処置であるため、薬のような FDA 承認過程を通る必要はない
- しかし患者フォーラムには、術者探しに関する不満が見られる
- Gat/Goren のイスラエルのクリニックのウェブサイトは応答せず、ドイツで 2014 年の再現研究を行ったクリニックが今も処置を続けているかは明確でない
- 単一のクリニックでは、世界的に一般的な疾患の需要を支えきれない
- 医療システムの複数の要因が普及を難しくしている
- 新しいアイデアの大半は間違っているため、基本的に無視されやすい
- 特許で資金回収できる薬の開発と異なり、この処置には大規模試験や広告を支えるインセンティブが弱い
- 医療過誤法は標準治療に従う医師に有利で、新しい試みで悪い結果が出ると不利に働く
- 保険は「実験的」治療の費用を支払わない
- 医師による攻撃的な広告、とくに前立腺がんの治療や予防を掲げる広告は、免許上の問題を招きうる
- この問題を本当に終わらせるには、患者運動よりも科学者と医師の真剣な関心が必要である
1件のコメント
Hacker News のコメント
2月に、ヒューストンの Texas Medical Center に併設されたスタートアップ・アクセラレーター TMCi で、まさにこの静脈不全の原理に基づいて臨床試験を行っている会社のランチ＆ラーン発表をたまたま聞いた
会社は Vivifi Medical で、中米の国（おそらくエルサルバドル）で男性10人を対象に臨床試験を進めていると言っていた。彼らの主張では、施術後数か月以内に前立腺肥大症（BPH）が改善に向かうという。自社開発の低侵襲ツールで、加齢と重力のために逆流する縦方向の血管を切り、既存の横方向の血管につなぎ替える方式で、顧問には Home Depot で医療機器の部品を買ったことで有名な革新的な心臓外科医 Dr. Billy Cohn もいる
Vivifi は FDA 承認までの想定スケジュールを示し、2028年の一般提供を目標にしていると言っていた。私の BPH はこの施術の待機列の最前列に並ばせたい
スタートアップの観点では、彼らの総市場は男性約5億人だ。3年前に Urolift の施術を受けたが、Medicare の明細上の費用は約1万5千ドルで、Urolift のクリップ自体は数千ドル程度だった。Vivifi の施術費用も1件あたり数千ドル程度だが、最終的な解決策になり得ることを売りにしている。現在、Urolift は数日の入院が必要で、ほぼ常に逆行性射精を引き起こす TURP よりはるかに負担が少ない
https://www.vivifimedical.com/
https://www.texasheart.org/people/william-e-cohn/
パナマでの初期臨床試験データは非常に有望に見えており、できるだけ早く市場に出すために取り組んでいます
PSA 密度の基準では正常範囲に入るが、それでも排尿が難しく、現在は前立腺の大きさを縮小する薬を飲んでいる。ただ、性的な副作用のため薬は気に入っておらず、この施術が役に立つのか気になる
「この理論はおおむね機械的だ」という部分について、医学が個別診断よりも集団統計とランダム化比較試験（RCT）に依存している点は、私たちが医学をいかに少ししか理解していないかを示していると、ずっと以前から感じていた
整備士は、車全体の集団で X% 効果がある症状別の処置リストで車を直そうとはせず、実際の部品を点検して摩耗または故障した部品を確認しようとする。もちろん人体ではこれがはるかに難しい
診断技術がさらに安価になり民主化されれば、たとえば iPhone に挿す超音波装置が約1千ドルで可能になっている今のように、真の個別化医療 が上位0.1%だけのぜいたくではなく標準になる「医療 3.0」が実現することを期待している
医学の第一の目標は、なぜ正確に機能するのかを理解することよりも患者を助けることにある。理解も重要な目標だが、目の前の患者群に対して治療が大きな副作用なしに効果があるという事実を知ることより、達成も難しく重要性も低い
だが本当に重要なとき、たとえば高価で一度できちんと直さなければならない場合には、そういうやり方で仕事をする人はなかなか見つからない
あるモデルが、すでによく知られた高頻度問題の症状で入ってきたら、部品を一つひとつさらに分解して確認するより、その作業を先にすることが多い。医学のように膨大な統計研究があるのかは分からないが、オンラインの自動車修理フォーラムを見るだけでも、こうした勘は得られる
サーモグラフィーカメラで、座位または立位と仰向けの状態での精巣温度を比較してスクリーニングする点が興味深い。それぞれ5分ほど温度が安定するのを待ち、陰茎が測定に影響しないようテープで固定するという方法だ
こうした 単純で安価なツール で、ほかにどれほど多くの問題をスクリーニングできるのか気になる。すでに一部の体重計は足の血流低下を検知でき、それはさまざまな悪い疾患の兆候になり得る
こういう問題は進化の盲点を示している。生殖年齢の後には選択圧が弱まり、前立腺機能障害のような欠陥が残り続けることがある
遅発性の神経疾患が広く残っている理由も同じだ
もちろんこの概念には長い倫理的問題が隠れている
人間の体に、こんなに簡単に取り除ける設計上の欠陥があることを不思議だとは思わない。悪い視力も非常によく受け継がれるし、ハゲも受け継がれる。私は両方持っている。
地対空ミサイルの制御コードに関する古い話を思い出す。誰かがメモリアロケータに明らかなリソースリークを見つけて「このコードはクラッシュする」と言ったところ、答えは、理論的には正しいが、システムはリソースを使い果たす前に爆発するので無意味だ、というものだった。
昔の前立腺がんも似たようなものだった。戦争、飢饉、感染症が平均寿命を男性の時限爆弾のしきい値よりずっと低く抑えていた。
「なぜ進化はXをしなかったのか」という問いへの答えは、いつも選択圧である。前立腺肥大はたいてい60代以降に起こり、ほとんどの人はそのずっと前に繁殖を終えている。だから選択圧はほとんどなく、非常に弱い。
人間の健康のピークがおおむね40代まで続くのも、ほぼ同じ理由だ。20代にあまり影響しないものを、進化が「直してくれる」と期待すべきではない。
本文は、BPHは高齢で発症するので遺伝子の伝達には大きな影響がないが、男性不妊の主要因であるなら、通常は進化が修正していたはずの問題だ、と述べている。説明は、進化がこの問題に対処する時間が十分になかったというものだ。動物では精索静脈が水平なので一方向弁は不要で、人間が直立するようになって問題が生じた、進化的な観点では最近の出来事だ、という論理である。
子どもが最初の12年ほど小さいままでいる理由も似ている。身体的に制圧されかねない相手を教えるのは難しい。
GatとGornishの研究は、前立腺肥大について優れた説明を提供している。Donaldsonの論考は、ここにビタミンK2との関連を提案している。
2014年のNimptschらによる大規模研究は、ビタミンK2摂取と前立腺がんの間に強い逆相関を見つけた。K2を含む乳製品が最も大きな効果を示したが、これはK2がバター脂肪に溶けるためである。
ビタミンK2は、動脈や静脈壁のエラスチンからカルシウムを取り除き、硬さを減らすのに役立つ。Donaldsonは、K2が静脈の流れを改善し、その結果、前立腺に過剰な遊離テストステロンが流れ込んで肥大を引き起こす精索静脈瘤を減らせる可能性がある、と仮定している。
だから、牧草飼育の牛のバターをもっと食べるか、K2サプリメントを摂ればよい。最悪でも骨強度が良くなるかもしれないし、最良なら男性の前立腺がんを予防できるかもしれない。
DOI: 10.1016/j.mehy.2014.12.028
DOI: 10.1093/ajcn/87.4.985
私の前立腺は肥大しておらず、最後のPSAは4.2だった。医師がPSA上昇の傾きをかなり慎重に見てくれたおかげでMRIにつながり、診断が始まった。がんが被膜外に出ていたかどうかは、まだ経過を見なければならない。
要点は、前立腺肥大とがんがそれほど強く結びついているとは思わないということだ。がんはさまざまな理由で起こるし、食事とビタミンで防げるという希望は、無数の他の環境要因を無視しているように見える。
単純化された図と論理だけを見ると、精巣と前立腺をつなぐ小さな静脈区間2か所を硬化療法で塞ぐほうが、より妥当に見える。なぜそれが提案された選択肢ではないのか、誰か知っているのか気になる。
性腺静脈は前立腺とは別の血管領域にある。前立腺の血管領域は内腸骨動脈の前枝で、性腺静脈は下大静脈から直接出ている。
この研究は初めて見たが興味深い。上で述べられているように、これらの臓器は互いに異なる血管領域にあるが、静脈構造が逆流し始めると、血液は別の領域を通る側副循環経路を見つけることがある。
効果があるかどうかには懐疑的だが、本当に興味深くはある。
本文は、重力に逆らって静脈血を流すうえで健康な筋肉の動きが重要だという点を軽く流している。
身体活動を維持し、骨盤底筋運動を日課に入れ、横隔膜を使った正しい腹式呼吸を行うことが、精巣から前立腺を通って心臓へ戻る静脈血流の低下問題を防ぐ最良の選択肢である可能性が高い。
1日1回、排尿時にやり方を変えればよい。息を吸うときに尿の流れを緩め、息を吐くときに止めて維持する。退屈したり疲れたりしなければ繰り返し、そうでなければ普段どおり最後まで済ませればよい。
ほとんどの人は1週間から数週間やるだけで、オーガズムが強くなり、射精を遅らせる能力が身につく。
良い記事ですが、いちばん下に「(c) Norman Yarvin」とあるのを見て、かなり奇妙に感じました。Curtis Yarvinの兄弟が書いた記事です。そのこと自体について意見があるわけではなく、ただ見慣れない感じがしました。
unlimitedhangout.comやその記事の真偽については意見はありません。ただ、「なんとなく奇妙だ」という反応には共感します。互いにかけ離れたテーマを非常に知的に掘り下げる態度が、同じくらい強い政治的立場とともに現れることがあるのだと、ますます感じるようになりました。
初めてUrbitに触れたときは、純粋に技術的でユーモラスで、極度にナードっぽい遊びとして紹介されました。友人が仮想宇宙の一片を所有しろと登録させた冗談のようなもので、単位も「frigate」のような名前だった気がします。数年後、その背後にある世界観がどれほど真剣なものかを知ったときは、かなり衝撃を受けました。
それ以来、特に2020年にNYTがScott Alexanderの身元を公開してからは、こうしたパターンにより敏感になりました。この手の超分析的なブログには、表面下に多くの政治的含意が伴うことがよくあります。
どちらかの側に立とうとしているわけではありません。むしろ私が得た結論は、世界は非常に複雑だということです。まれにいる博識家タイプの人物たちがテーマを深く掘り下げ、インターネット上で強い発信力を持ち、既存の体制に対する有効な批判を持つようになります。そしてそれが極端な政治観と結びつくことがあります。
女性の乳がん死亡者数は同程度ですが、乳房ははるかに大きく、悪くなり得る細胞がはるかに多く、赤ちゃんに与えられるほどの母乳を作れるくらい代謝活動も大きい、という比較には抜けている点があります。
男性は思春期以降、毎日、何度も前立腺を作動させますが、女性は思春期以降、毎日授乳するわけではありません。