- 子宮内膜症は、子宮内膜に似た組織が子宮の外で増殖し、痛み、炎症、癒着、不妊につながりうる複雑な慢性疾患である
- 最も広く知られる逆行性月経仮説は一部の危険因子を説明するが、女性の75〜90%にみられる一般的な現象だけでは、肺・脳・非月経者・シスジェンダー男性の症例まで説明するのは難しい
- 病変は KRAS、PIK3CA、ARID1A のようながん関連の体細胞変異と、浸潤・血管新生・免疫回避の特徴を示し、KRAS 変異は解剖学的重症度や手術難易度とも関連する
- 治療はホルモン療法と手術が中心だが、治癒を目的とした治療ではなく、ホルモン中止後の再発が多く、手術後5年の再発率も20〜45%の範囲である
- 世界の生殖年齢女性の約10%、約1億9,000万人に影響する一方で、2023年の NIH 配分額は2,900万ドルにとどまり、平均診断遅延は7〜10年に達する
子宮内膜症の定義と臨床的影響
- 子宮内膜症は、子宮内膜に類似した組織が子宮の外で増殖する状態である
- 病変は卵巣や卵管のような周辺組織だけでなく、膀胱や腸のようなより離れた臓器にも定着しうる
- エストロゲンを中心とするホルモンシグナルに反応して肥厚し、分解され、出血するが、月経のように排出される経路がない
- 閉じ込められた組織と血液は、痛み、炎症、線維化、臓器の癒着を引き起こしうる
- 繰り返される炎症と線維化は、腹部と骨盤の構造変化をもたらす
- 慢性骨盤痛や不妊にも寄与しうる
逆行性月経仮説の説明力と限界
- 逆行性月経は、月経中に剥がれ落ちた子宮内膜細胞が子宮頸部の外へ出ず、卵管を通って骨盤腔へ逆流するという仮説である
- John Sampson が約100年前に提唱した
- 骨盤腔に到達した細胞が着床・増殖し、子宮内膜症病変になるという構図である
- この仮説を裏づける根拠もある
- 逆行性月経を増やしうる閉塞性 Müllerian 奇形をもつ女性では、子宮内膜症リスクが高い
- しかし、全症例を説明するには不十分である
- 逆行性月経は女性の75〜90%で起こるが、その大半は子宮内膜症へ進行しない
- 閉塞性 Müllerian 奇形は人口の1〜5%程度であり、子宮内膜症は生殖年齢女性の約10%にみられる
- 子宮内膜症は消化管、肺、脳のような骨盤外臓器でも報告されている
- 初経前の8.5〜13歳の女児、遺伝的に子宮をもたない女性、シスジェンダー男性でも症例がある
- 2018年の文献時点で、シスジェンダー男性の子宮内膜症は16例が報告されており、いずれも肝硬変、前立腺がんに対する高用量エストロゲン治療、肥満などによりエストロゲン増加の可能性があった
複数の発生仮説とシード・ソイル・サバイバルモデル
- 逆行性月経だけでは不十分な説明を補うため、複数の仮説が併せて議論されている
- 胚残存説は、胚発生の過程で適切に移動できなかった子宮内膜性細胞が組織内に残り、エストロゲンのようなホルモンで活性化されるという説明である
- この理論は非月経者やシスジェンダー男性の症例を説明できるが、臨床的にみられる病変の90%が骨盤と卵巣周辺に集中する理由は十分に説明できない
- 体腔上皮化生説は、腹部臓器表面を覆う体腔上皮が、ホルモン、炎症、遺伝的素因などの刺激によって子宮内膜様組織へ変化しうるという説明である
- 免疫機能異常、体細胞変異、細菌汚染も別個の説明として挙げられている
- 2020年代の文献では、単一原因よりも異質な出来事の組み合わせが子宮内膜症を生むという解釈が強まっている
- 可能なモデルは3段階に分けられる
- シード: 潜在的な子宮内膜分化能をもつ創始細胞が必要である。胚性幹細胞、循環多能性幹細胞、月経血中の子宮内膜幹細胞が候補である
- ソイル: シードが増殖に適した場所へ到達しなければならない。逆行性月経は、エストロゲンを含む月経液とともに細胞を骨盤腹膜へ運びうる
- サバイバル: 病変は免疫による排除を回避し、血管新生を誘導し、プロゲステロン応答性を低下させることで環境を変化させうる
- なお未解明の問いも残っている
- 循環する、または潜在的な幹細胞がなぜ子宮内膜様細胞へ変化するのかは不明である
- 子宮内膜症の自然退縮がなぜ起こるのかも分かっていない
- 一部の病変が何年にもわたり安定して残る理由も不明である
- 遺伝的・ホルモン的素因があっても、なぜすべての人が子宮内膜症を発症しないのかも解けていない
がんとの類似性
- 子宮内膜症は、シード、体細胞変異、拡散、自然な開始と停止という点で、がんに似た特徴を示す
- 2018年の Cell Reports 論文は、正常子宮内膜組織と子宮内膜症組織の体細胞変異を比較した
- 深部浸潤性子宮内膜症病変の21%で ARID1A、PIK3CA、KRAS、PPP2R1A 変異が報告された研究結果を、より大きなコホートで支持した
- これらの遺伝子は、がんで知られる変異である
- 変異を解釈する際には、クローン性が重要である
- 細胞集団のうち変異をもつ割合が低ければ、背景ノイズである可能性がある
- 割合が高ければ、その細胞集団の維持に関与している可能性がある
- 子宮内膜症組織では、正常子宮内膜組織より KRAS と PIK3CA の変異率が高く現れる
- KRAS を中心にみた研究では、変異はより高い解剖学的重症度と関連していた
- 深部浸潤性子宮内膜症または子宮内膜腫のみをもつ対象者では、KRAS 変異は57.9%だった
- 混合サブタイプでは60.6%、表在性子宮内膜症のみの場合は35.1%だった
- Stage I は27.6%、Stage II は65.0%、Stage III は63.0%、Stage IV は58.1%だった
- KRAS 変異はより高い手術難易度と関連したが、痛みの程度は KRAS 状態による差がなかった
- 2017年の論文は、子宮内膜症ががんの典型的特徴を示しつつも、致命的ではなく、形態学的に正常で、膨張性の腫瘍塊を形成しないという相違点も扱っている
- 重症の子宮内膜症では、膀胱、子宮、腸、骨盤壁、卵巣が線維性癒着によって互いに貼り付くことがある
現在の治療は管理に近く、治癒ではない
- 現在の治療経路は、大きくホルモン療法と手術である
- ホルモン療法は、病変の増殖と周期的反応に必要なシグナルを減らす戦略である
- 経口避妊薬は、月経周期のホルモン変動をなだらかにする
- プロゲスチン類似体は、子宮内膜様組織を萎縮状態へ導く
- GnRH 作動薬は、短期間の可逆的なエストロゲン抑制状態を誘導する
- 手術は、ホルモン療法に反応しない場合や、解剖学的歪み、臓器機能異常、耐えがたい痛みがある場合に用いられる
- 目的は、見えている病変を切除または破壊し、癒着した骨盤解剖を回復することである
- いずれの治療も疾患管理に近く、機能的な意味での治癒とみなすのは難しい
- ホルモン治療は一部患者で進行を遅らせうるが、数か月にわたる持続治療後の病変サイズ変化に関する証拠は限られている
- 経口避妊薬は病変内部の血管新生因子発現を止められず、むしろ加速させる可能性さえ指摘されている
- GnRH 作動薬を1年間投与された後、5年以内に症状が再発した患者が多数いたという研究がある
- 手術は平均的には疼痛緩和に役立つが、再発と合併症は残る
- 手術後5年の再発率は20〜45%、8年の再発率は約40%の範囲である
- 主な術後合併症は約1%の患者で発生し、膀胱損傷、腸損傷、腟切開部離開などが例として挙げられる
- 非ホルモン治療候補も初期段階にある
- dichloroacetateは、子宮内膜症とがんの両方でみられる Warburg Effect を妨げる薬剤候補である
- cabergoline は血管新生を阻害し、ある無作為化試験では子宮内膜症による骨盤痛を軽減した
- 他の非ホルモン化学療法も開発中だが、広く使われる段階には至っていない
研究費、疾病負担、診断遅延
- 子宮内膜症は、生殖年齢女性の約10%、世界で約1億9,000万人に影響する疾患である
- NIH 研究費と DALY を比較した Dollars:DALYs 比では、子宮内膜症は低い方に属する
- Alzheimer’s は2023年 NIH 35億3,800万ドル、人口10万人あたり451 DALY で 7.8
- Crohn’s disease は9,200万ドル、20.97 DALY で 4.3
- Diabetes は11億8,700万ドル、801.5 DALY で 1.4
- Epilepsy は2億4,500万ドル、177.84 DALY で 1.6
- Endometriosis は2,900万ドル、56.61 DALY で 0.5
- COPD は1億4,800万ドル、926.1 DALY で 0.15であり、子宮内膜症よりさらに低い比率の例として使われる
- 子宮内膜症の実際の負担は、診断遅延のため過小評価されている可能性がある
- 症状開始から診断まで平均7〜10年かかる
- 標準診断は、全身麻酔を必要とする侵襲的で高価な腹腔鏡手術である
- 超音波や MRI のような非侵襲的画像診断では、大きな病変の一部は見つけられるが、表在性または深部浸潤性の病変は見えにくいことがある
- 2014年のイタリア地域研究は、婦人科以外の理由で GP を受診した閉経前女性2,000人を積極的に調査した
- 既存診断者は28人だった
- 症状ベースの質問票と手術追跡により37人が追加で見つかった
- 積極的探索がなければ、子宮内膜症症例の約60%が見つからなかった可能性がある
- この60%を最悪ケースとして反映すると、人口10万人あたり DALY は56.61から141.52に上がり、NIH 研究費比は 29:141.52、すなわち約0.2になる
- この計算は、未診断患者群の DALY 密度が診断患者群と同じだという仮定に依存している
- 症状が曖昧だったり非障害的だったりすると診断が遅いという研究があり、未診断群の DALY がより低い可能性もある
- 逆に、管理不足が長期合併症を悪化させれば、一部の未診断群では DALY がより高い可能性も残る
研究対象としての子宮内膜症
- 子宮内膜症は何世紀にもわたり研究されてきたが、その起源の理解は完全ではなく、がんに似た生物学的特徴をもち、治癒的治療も存在しない
- 慢性痛、不妊、人生を変えるような障害を引き起こしうるため、この疾患を「興味深い」と呼ぶのは苦痛を軽んじる意味ではなく、予想外の生物学的特性を指す表現である
- がん、Alzheimer’s、HIV のような難しい疾患が科学者の強い研究関心を集めてきたように、子宮内膜症にもさらに多くの研究関心と資源が向けられる余地が大きい
- 病因の未解明性、低い研究費、大きな患者規模のため、子宮内膜症はより深く研究する必要性が高い分野である
1件のコメント
Hacker Newsの意見
疾患の診断がどれほど難しいかを扱った話を見るたびに驚く。子宮内膜症はその好例だ。
以前のNew York Times Magazineの医療事例シリーズも、おおむね同じようなものだった。患者がプライマリケア医や専門医を渡り歩いても解決せず、友人のおばがJohns Hopkinsの誰かを知っている、といった偶然で時間のある医師に会えて、ようやく手がかりを見つける、という具合だった。特に女性患者でこの問題が目立っていた。
医師たちがシステムに疲弊しているからなのか、医師特有の傲慢さで聞く力が落ちているからなのか、ヒューリスティックな診断に過度に頼っているからなのか、女性の疾患への無知なのか、さらには医療界のミソジニーなのかは分からない。だが、こうした状況は人々をすぐにDr. Googleへ、時にはインチキ治療へと押しやってしまうし、それが良いはずはない。
システムは90%を処理するように作られているので、残りの10%に入るとうまく機能しない。病院運営会社や保険会社が指標達成を迫れば、それに合わせるしかないし、医療過誤が心配ならEpicシステムにあるとおりに読むことになる。今の状況は驚くことではない。
家族が脳腫瘍でこれを経験した。頭痛患者に脳腫瘍がある可能性は1%程度なので、当時は少し高い血圧に焦点が当てられた。粘り続け、微妙な症状の変化が出てからようやくCTを撮り、約8週間後の診断につながった。メラノーマでは8週間は長い時間だ。
結局、正解はない。頭痛患者の99%は高血圧やその他の「普通の」原因だ。5つの腫瘍を見つけるために1,000人をCTに回せば、別の合併症が50件起きるかもしれない。
医師は大企業のヘルプデスクのように考えるべきだ。チケットは開くが、愚かではない誰かに考えてもらうには自分のネットワークを使う必要がある。貧しすぎたり、友人や擁護してくれる人がいなかったりすると、結果は良くない可能性が高い。
専門医を次々に訪ねても、症状を聞くのに合計2分ほど使っただけで「血液検査をして結果を見ましょう」と言う。前の医師5人がすでに血液検査をしていたという事実は無視される。結果がはっきりしなければ、「何をすべきか分からないので別の専門医に診てもらってください」で終わる。
「家族や友人が知っている医師を紹介してくれる」やり方がうまくいく理由は、その患者がすでに大切にしている誰かとつながっているため、その医師に気にかける動機が生まれるからのように見える。
医療システムは、医師ができるだけ多くの患者を診るよう金銭的インセンティブを与えるが、実際に患者を良くすることにはインセンティブを与えない。その部分は医師たちが自発的に気にかけてくれることを願うだけで、その余裕は与えない。
しかし造影MRIを用いた診断は改善されており、2022年時点の欧州ガイドラインはMRIを第一選択肢として推奨している。
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9732073/
ただしプロトコルは完璧ではなく、より良い造影剤やMRシーケンスを開発する余地はまだありそうだ。
女性の疾患への無知だけと見るには、単に難しいものもある。良性前立腺肥大症の治療もいまひとつだし、効果的で可逆的な男性用薬物避妊もない。
3つの言語を使っていると、医学情報を検索する際に、国ごとに医療制度が互いに異なり、時には矛盾する指針を示すことがあるのが興味深かった。
たとえば月経中の性交がある。私は問題ないと教わったが、日本では子宮内膜症と関連している可能性があるとして、明示的に推奨していない。
月経中の性交が不妊につながる可能性があるか検索すると、英語では情報がほとんどないが、日本語ではたくさん出てくる。
離乳食を始める時期は、英国では6か月前はだめだと言われ、フランスでは3か月から可能で、4か月には始めるべきだと言われる。
赤ちゃんの部屋の温度も、英国は摂氏16度、フランスは19度、北欧では外で寝かせることもあり、ハンガリーでは25度が最適だと聞いた。
保健科学のかなりの部分が、多くの交絡因子の中からシグナルを捉えたと信じた人々が作った民間知に深く埋め込まれている点を過小評価してはいけない。とくに患者が痛みを訴えない、あるいは主観的経験を表現できない場合はなおさらだ。
関連するRedditも別にある: https://www.reddit.com/r/Ureaplasma/
全体の背景: https://www.reddit.com/r/Ureaplasma/comments/qavqf1/the_urea...
これも文化圏ごとの健康上の「事実」の例なのか、それとも自分が何かを見落としているのか気になる。
米国では赤ちゃんにピーナッツをどんな形であれ与えることが殺人未遂のように扱われるが、イスラエルではピーナッツ菓子の Bamba が初期の離乳食の一つだ。
身近な人が子宮内膜症を患っていたが、痛みのため100m歩くのもやっとで、ベッドに横たわったまま食べられず、20kg体重が落ちた。最終的にはほとんど命を落とすほど衰弱し、子宮摘出術だけが生活を取り戻してくれたが、当然ながら早発閉経が伴った。
すべての子宮内膜症患者がそこまで悪化するわけではないが、自分が不運な側に入るかどうかを知る方法はない。
診断を受けたなら、生活の質のために計画を立てるべきだ。いつか子どもが欲しいなら、それを最優先にすべきだ。生殖能力に影響する可能性があり、妊娠が助けになることもある。
消えたように見えても、また戻ってくることがある。
国に無償の公的医療保険がないなら、十分な保障を確保すべきだ。これは放置してはいけない。
手術はしばらく大きな助けになることがあるが、外科医の腕に左右される。話をよく聞いてくれる良い医師を見つけるべきだ。
子宮内膜症は臓器同士を癒着させることがあり、手術の瘢痕組織も体内を絡ませることがある。レーザー焼灼治療はかなり厄介な処置だ。卵巣が石灰化することもある。
本当にひどくなったら、経験した人や身近な人が経験した人なら何を言っているか分かると思うが、子宮摘出術を先延ばしにしてはいけない。毎月苦痛の中で、生きている実感もなく耐え続けることに意味はない。過去20年をもう一度生き直せるなら、さまざまなホルモン治療と手術の末、痛みなしに階段を下りられなくなった時点で、子宮摘出術を受けるよう助言しただろう。
この記事は、子宮内膜症手術のアプローチにおける重要な違いをやや見落としている。産婦人科医の90%以上は病変組織を焼いて除去する焼灼術を学んできたが、近年は病変周辺の広い組織を切除することに特化した外科医が現れている。
除去すべき組織が表面にないことも多く、癒着している部位の深くまで浸潤している。焼くのは芝刈りのようなもので、すぐにまた生えてくる。切除手術の成功率は明らかに高いが、万能ではない。
「逆行性月経だけでは説明が不完全だ」という議論に加えられそうな症例を経験した。CMLのため骨髄移植を受けた女性が、後に「虫垂炎」になったのだが、病理に届いた組織サンプルを見ると、実際には子宮内膜症だった。
さらに、その子宮内膜症はXY核型、つまり骨髄移植に由来するものだった。私たちはこれを症例報告として書いた。
ただし、骨髄移植の受給者で、ドナーDNAが不明な機序で宿主細胞に取り込まれることがあるという現象は知られている。そのため、この子宮内膜症が移植された骨髄から生じたと断定することはできない。
彼女が子宮内膜症を患っているのに、これまであまり読んだことがなかった。女性医療ではあまりにもよくある話だと思う。
女性医療は資金も研究も大きく不足していることが多く、これは社会が何十年にもわたって女性をSTEMや政治から排除してきたうえ、今も障壁を設けて参加をためらわせている現実の、もう一つの症状だ。
最後に博士課程の学生たちがこのテーマを研究する動機まで書いてあった点もよかったし、実際にそうなってほしい。
間違っているかもしれないが、乳がんはがん研究の中で最も多く資金を受けている分野の一つだと理解している。
あるタイプの人々には、証拠が一貫していなくてもいつも持ち出す道具箱がある。
友人の子宮摘出術と卵巣摘出術の最中、外科医が途中で出てきて写真を見せながら、「ざっと説明するだけでフィードバックは期待していない」という態度だったので、癒着防止材を使う計画がないことを慎重にたしなめる必要があった。そもそも使う予定はなかったという
友人の病歴と、写真の中にかなりはっきり写っていた粘ついたクモの巣のような部分を指摘した。たくさん見ていると、かなりよく分かる
当時市場にあった3ブランドのうち何があり、病院に何が用意されているのかも問いただした。医師は金曜の午後に壊れたグラフィックカードを1枚抜き取るような態度で、それは良くないと感じた
術後、スタッフが私たちを急いで追い出そうとしたのも驚きではなかった。よく訓練された退去手順を遮って、術後ケアの指示を受け取り、処方箋がすでに送られているか確認し、フォローアップ診療の予約と、「何か問題が起きたとき」に連絡できる術後の緊急連絡先まで確定させなければならなかった
そのうち回復室から駐車場までウォータースライダーを作って、開いている助手席のドアめがけて患者を発射するようになるかもしれない
回復室から駐車場へ続くウォータースライダーという比喩は的確だ。そういうものを本気で望む人がいることは100%信じられる
かなり興味深かった。この記事を面白く読んだ人なら、約7週間前にここで共有された前立腺の詳細記事も気に入りそう: https://news.ycombinator.com/item?id=43801906
その記事はもう少し希望があり、あえて言えば、より幸せな結末がある
出産の魔法と子宮内での戦争を考えると、生殖系が今のようにうまく機能しているのは驚きだ
妊娠は症状を和らげるが治療法ではない。それでも、出生率の低下が子宮内膜症の増加とある程度関係している可能性は考えてみるべきだ
[0] https://aeon.co/essays/why-pregnancy-is-a-biological-war-bet...
メンデル以前にも、進化を動かす一種の生殖細胞の戦争があるはずだと仮定した人々がいた。重要でない機能は、積極的に有害でなくても、ほとんど消えるほど押しのけられてしまうからだ[1]。協力の奇跡のように見える私たちの身体でさえ、ある程度は敵対の中で進化している
その記事に触れてくれてありがとう。私もリンクしようと思っていたが、もうその必要がなくなった。全員読むべきだ。本当に魅惑的だ
[1]: 思い浮かぶ例はクジラの大腿骨だ。本当に小さく、クジラ自体に問題になるから縮小したと説明するには、はるかに小さすぎる
記事に書いてあったかは分からないが、文体が途中あたりから気になってきたので言うと、子宮内膜症は遺伝性も非常に強い。妻の母には姉妹が2人いるが、そのうち1人は子宮内膜症で、ほかの2人の娘たち、つまり私の妻を含めて、子宮内膜症だった
卵子の質を下げることでも知られており、人によっては完全な不妊につながる。私の妻と叔母がそうで、いとこはまだ結論が出ていない
ほとんどの生殖専門の外科医は、子宮内膜症を治療不可能だとは考えていないようだ。手術合併症が1%程度というのは、途方もなく高いようには見えない。再発率は、病変がどれだけ広がっていたか、どれだけ早く見つかったかに大きく左右されるのだと思う
妻は20代後半に腹腔鏡で切除術を受けたが、大したことはなかった。15年以上たった今年、別の理由で子宮摘出術を受けたが、再発の兆候はなかった