中年期の血中タンパク質の不均衡に関連する認知症リスク
(nature.com)- 数千人を25年間追跡した研究で、中年期の血液タンパク質の不均衡が、その後の認知症発症と関連し得るシグナルとして確認された
- 特定のタンパク質の異常な値は、Alzheimer’s disease または類似疾患の初期特徴である可能性がある
- 関連するタンパク質の多くは脳の外での役割も持つことが示され、認知症リスクのシグナルは脳内の変化だけに限られない可能性がある
- 観察された結果は、中年期のタンパク質値がバランスを崩した場合に、その後の認知症発症と関連する点に焦点を当てている
- 血液タンパク質の状態は認知症リスクに関連する生物学的シグナルと見なせるが、確定的な診断法と解釈するのは難しい
25年追跡研究で確認された関連
- 数千人を25年間追跡した研究で、認知症発症と関連するタンパク質が確認された
- この関連は、タンパク質値が中年期に不均衡な場合に見られた
- 研究対象は血液で測定されるタンパク質である
Alzheimer’s disease と類似疾患の初期シグナル
- 特定のタンパク質の異常なレベルは、Alzheimer’s disease または類似した状態の初期特徴である可能性がある
- ただしこれは確定した診断指標ではなく、可能性のある初期特徴に近い
脳の外で役割を持つタンパク質
- 関連するタンパク質の多くは脳の外部でも役割を果たす
- 認知症リスクと関連する血液タンパク質が、必ずしも脳に限定された機能だけを持つわけではない
研究範囲と限界
- 提供された内容は、数千人を長期間追跡した点と、血液タンパク質の不均衡との関連に焦点を当てている
- 具体的なタンパク質名、リスク上昇率、検査精度、臨床応用の手順は含まれていない
1件のコメント
Hacker Newsのコメント
神経細胞とグリア細胞の代謝・排出の違い、そしてその変化や関連する炎症による毒性効果が原因かもしれない
最近、主要血管性脳卒中後の血液プロテオームと長期的な認知転帰を研究するPIとして研究費を得ており、特に脳卒中後認知症の早期特定に焦点を当てている。本当に興味深い分野だ
慢性炎症、肝疾患または代謝疾患、好ましくない腸内細菌叢、複数要因のような未検証だがもっともらしい因果仮説があるのか、それともさらにデータが必要なのか知りたい
遠心分離して血漿を取り出し、タンパク質はすべて溶液中にあるのか、それとも白血球層やさらに下にあるのか、これらのタンパク質が正確にはどこで見つかり、どう精製されるのかを簡単に説明してもらえるとうれしい
私のようにこの不均衡を良い方向に変える方法を探そうとした人のために言うと、記事ではGDF15という特定のタンパク質が認知症リスクと強く関連しているとしている
研究チームは合計32種類のタンパク質を見つけ、中年期にその値が不均衡だと認知症発症リスクの増加と強く関連していた。ただし記事にはこのタンパク質値をどう調整するかの具体的な方法はなく、治療介入というより早期発見とリスク評価のためのバイオマーカーを探す研究に見える
GDF15、つまり Growth Differentiation Factor 15 は体内で自然に作られるタンパク質だ。ストレス応答性サイトカインであり、損傷やストレス状態に対する身体反応の一部で、炎症・代謝・アポトーシスなどさまざまな生理・病理過程に関与する。GDF15の値を調節する研究は、これまで主にがんや心血管疾患の文脈での薬理介入で行われてきた
それらの関係をまだ理解していないからだ。健康や栄養の多くの話題と同じく、ブレークスルーを期待しつつも現在の無知を認めるべきで、あまり心配しすぎることではないと思う
だから、まずはそれを避けることから始められるかもしれない
https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q99988/entry
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S01637...
インスリン分泌も誘発する。ところがNSAIDsは過去に認知症とも関連づけられたことがある
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690966/
もし製薬会社が認知症やアルツハイマー病を全部引き起こしていたのだとしたら、かなり狂った話だと思う
他の研究を見ると、調整可能な部分があるように思える。ライフスタイルや環境によって、ある集団は別の地域より認知症率が低い
この種のタンパク質の不均衡は何が原因で起こりうるのか、知っている人はいるだろうか？
これらは認知症リスクと相関しているが、認知症を直接引き起こすことを意味するわけではない。認知症の根本原因に関連する結果である可能性もある。
医学ではこのような測定可能な指標を直接変えようとしても、基礎疾患は治せなかった事例が多い。それでも根本原因を見つけるうえで有用な手がかりにはなりうる
セリアック病と脳損傷のつながりを探る研究はまだ初期段階だが、グルテン関連の過敏性がある人によく見られるTGM6タンパク質が関与しているという話がある。まだ推測の域だが、食事、特に炎症が大きな要因かもしれないと思う。少なくとも食事制限を守らなかったことが父をああしたのだと信じている
“The Effects of Different Diets on Guinea Pig Health, Hair Morphology and Blood Protein Concentration”
“Guinea pigs (Cavia porcellus) have biological similarities to humans, which make them a suitable animal model in multiple fields of research.”
https://lsmu.lt/cris/handle/20.500.12512/115773
ApoE4を持つ人は、脳内でアミロイドベータペプチドを除去しにくいため、プラークが蓄積する。健康的に年を重ねても血液脳関門のポンプはアミロイドベータペプチドを除去する効率が落ち、アルツハイマー患者ではさらに低下する。
アルツハイマーで生じる血液脳関門の漏出は、加齢に関連したペリサイト喪失が原因かもしれず、逆にアストロサイトは過活性化しているように見える。ペリサイトが分泌する因子を与えたり移植したりして機能を保てば、より健全な血液脳関門につながる可能性があるという研究もある。
元記事の「アルツハイマー患者の脳でアミロイドとタウタンパク質が凝集するのを防ぐ調節」が重要だという部分と合わせて考えると、非専門家の目には血液脳関門の健康が脳内のタンパク質・ペプチド調節の主要因のように見える。アルツハイマーのリスク遺伝マーカーを持つ人を含め、ある種の人々では血液脳関門の老化がより早く進み、その結果として調節が弱まる可能性がある。
2021年のマウス研究によると、過度の飲酒を避けることが血液脳関門の健康にとって重要な要因のようだ: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516661/ ; 2022年の研究もある: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9204474/
元記事では「amyloid and tau proteins」とあり、2021年の記事では「amyloid beta peptide」となっているが、この文脈でこれらの用語が互換的に使えるのか、それとも見落としている重要な違いがあるのか、よく分からない
関連研究: “Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank”
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.01.23288879v...
2023年5月3日に公開された査読前プレプリントで、アルツハイマー型認知症も含まれている。
循環プロテオームは疾患の基礎生物学的経路を示し、この研究ではUK Biobankの49,234人について、16年間の電子カルテ連携を通じて1,468件のOlinkタンパク質値と23の加齢関連疾患および死亡発生との関係を調べた。1,052件のタンパク質値と新規疾患の間で3,123件の関連を報告し、44件のタンパク質は8疾患以上の指標だった。
タンパク質ベースのスコアであるProteinScoresを作成し、テストセットでは8つのProteinScoreが年齢・性別・健康・生活習慣の共変量を上回って、10年以内の新規アウトカム発生予測におけるAUCを改善した。2型糖尿病のProteinScoreは臨床指標であるHbA1cより性能が高く、ProteinScore・HbA1c・多遺伝子リスクスコアを含む最大モデルはAUC 0.90、適合率-再現率AUC 0.76を示した。
アルツハイマー型認知症関連タンパク質10件の画像: https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2023/05/03/202...
タンパク質と疾患データを確認できるShinyアプリもある: https://protein-disease-ukb.optima-health.technology
Username: ukb_disease, Password: shinyappUKB
記事だけを見る限り、異常だと推測できる内容はないが、認知症発症率20% は高すぎるように感じる
今出ている研究は興味深い。血液検査でこうした特定のバイオマーカーを見つけ、開始が早いほど結果が良い donanemab のような薬を、より早く投与する道筋が見えてきそうだ。
血液検査と donanemab や lecanemab のような予防・初期段階の薬剤を組み合わせれば、最初の症状が現れた時に免疫療法を始めるより、はるかに良い結果を出せるかもしれない
同じ薬を思い浮かべているのなら、かなり重い副作用があるのではないか。脳出血の確率 30% だった気がする。
難しい。ある年齢を過ぎればリスクを取る価値がありそうだが、実際の医療がそう動くのかは分からない。結局かからないかもしれない病気のために薬を出したくはないが、手遅れになるまで待ちたくもない。
生きているうちに、どんな治療法でも見つかることを願っている
一覧の中では NDST1 が興味深い。本来は血中循環に出ているはずがないので、実際に見えているものは、ゴルジ体からこの酵素が切り離される過程で SPPL3 活性の調節異常 が起きているというシグナルである可能性が高い。
改めて考えると NDST1 には保護効果があるようなので、何らかの理由で切り離される量が増えたことを反映しているのかもしれない。SPPL3 活性を何が調節しているのか確認する必要がある
それなら、グルコサミンサプリメントを飲むことが認知症リスクを高めるのか気になる
論文の有料リンク: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5681
要旨によれば、アルツハイマー病および関連認知症の病態生理には多様な生物学的過程が関与しているが、最も初期段階に関わる末梢の生物学的機序についての理解は限られている。
この研究では大規模なプロテオーム解析プラットフォームを用いて、中年成人 10,981 人における血漿タンパク質 4,877 種と 25 年間の認知症リスクとの関連を調べ、タンパク質恒常性、免疫、シナプス機能、細胞外マトリックスの組織化 に関与する認知症関連血漿タンパク質 32 種を見つけた。
このうち 15 種のタンパク質と臨床的に関連する神経認知アウトカムとの関連を独立した 2 つのコホートで再現し、32 種のうち 12 種はアルツハイマー病・神経変性・神経炎症の脳脊髄液バイオマーカーと関連していた。8 つの候補タンパク質はアルツハイマー患者の死後脳組織で異常発現していたが、GDF15 のように認知症リスクと最も強く関連する一部のタンパク質は、この脳組織サンプルでは検出されなかった。
ネットワーク解析では、認知症リスクのタンパク質シグネチャは、認知症発症のおよそ 20 年前の中年成人では特定の免疫およびタンパク質恒常性/オートファジー経路の調節異常として、またおよそ 10 年前には異常な凝固と補体シグナルによって特徴づけられていた。双方向 2 標本メンデルランダム化により、候補タンパク質 9 種が中年期アルツハイマー病マーカーとして遺伝学的に検証され、SERPINA3 のアルツハイマー病因における因果性が推定された
これは文字通り「小児認知症」と同じ原因のようにも見える。小児認知症は原因は異なるが症状が似ているためそう呼ばれているとされ、神経組織と脳にタンパク質が蓄積する遺伝的異常が原因だ。
別物だと考えられていたが、そうではないのかもしれない
「Yu と彼のチームは以前、免疫疾患のある人は後にアルツハイマー病にかかりやすいことを発見した」という一文があるが、これには人生の中で生じるアレルギーのような自己免疫の問題も含まれるのだろうか。
[2] Zhang, Y.-R. et al. Alzheimers Res. Ther. 14, 130 (2022)