2023年ノーベル生理学・医学賞、Katalin Karikó氏とDrew Weissman氏に授与
(nobelprize.org)- COVID-19パンデミック下で迅速なワクチン開発を可能にしたmRNAワクチンの基盤となる発見により、Katalin Karikó氏とDrew Weissman氏が2023年ノーベル生理学・医学賞を共同受賞
- 2人の研究は、mRNAが免疫系と相互作用する仕組みへの理解を一新し、2020年初頭に始まったパンデミック対応のスピードを大きく高めた
- 従来のワクチン製造は、全ウイルス、タンパク質、ベクター方式で大規模な細胞培養を必要とし、感染症の急速な拡大に素早く対応するのが難しかった
- 2005年には塩基修飾mRNAが炎症反応をほぼなくせることを示し、2008年と2010年には修飾mRNAがタンパク質産生を大きく増やすことを発表
- SARS-CoV-2表面タンパク質をコードする2つの塩基修飾mRNAワクチンは2020年12月に承認され、約95%の保護効果と世界で130億回以上の接種につながった
受賞決定と主要な功績
- Karolinska InstitutetのNobel Assemblyは、2023年ノーベル生理学・医学賞をKatalin Karikó氏とDrew Weissman氏に共同授与することを決定
- 受賞理由は、COVID-19に対する有効なmRNAワクチン開発を可能にしたヌクレオシド塩基修飾の発見
- この発見は、mRNAと免疫系の相互作用に関する理解を根本から変え、現代の大きな保健危機であったパンデミックにおいて前例のないワクチン開発速度に貢献した
従来のワクチン技術が抱えていた速度面の限界
- ワクチンは特定の病原体に対する免疫応答を誘導し、その後に曝露された際に体がより速く病気へ対応できるようにする
- 不活化または弱毒化ウイルスを用いたワクチンは古くから使われており、ポリオ、麻疹、黄熱病ワクチンが代表例
- Max Theiler氏は黄熱病ワクチン開発により1951年のノーベル生理学・医学賞を受賞
- 分子生物学の発展により、全ウイルスではなく個別のウイルス構成要素に基づくワクチンも開発された
- ウイルス表面タンパク質をコードする遺伝情報を用いて抗体形成を誘導する方式がある
- B型肝炎ウイルスおよびヒトパピローマウイルスのワクチンが例
- ウイルス遺伝情報の一部を無害な運搬ウイルスベクターに移す方式も使われている
- エボラウイルスワクチンに適用された
- ベクターワクチンを注入すると、選択されたウイルスタンパク質が細胞内で作られ、標的ウイルスに対する免疫応答を刺激する
- 全ウイルス、タンパク質、ベクターに基づくワクチン製造には大規模な細胞培養が必要
- この資源集約的な工程は、流行やパンデミックの状況で迅速なワクチン生産を難しくする
- 研究者たちは以前から、細胞培養に依存しないワクチン技術を模索してきたが、容易ではなかった
mRNAワクチンというアイデアと初期の障害
- 細胞内ではDNAにコードされた遺伝情報が**メッセンジャーRNA（mRNA）**として運ばれ、mRNAはタンパク質産生の鋳型として使われる
- 1980年代には、細胞培養なしでmRNAを生産する効率的な方法である**試験管内転写（in vitro transcription）**が導入された
- この方法は多くの分野で分子生物学応用の開発を加速させた
- mRNA技術をワクチンや治療に使おうとするアイデアも広がった
- 臨床目的のmRNA技術には複数の障害が残っていた
- 試験管内転写mRNAは不安定で送達が難しいと考えられていた
- mRNAを包み込むための高度な脂質キャリアシステムが必要だった
- 試験管内で生産されたmRNAは炎症反応を引き起こした
- Katalin Karikó氏はmRNAを治療に活用する方法の開発に注力した
- 1990年代初頭にUniversity of Pennsylvaniaの助教授だった頃、研究資金提供者を説得するのに苦労しながらも、mRNA治療の可能性に対するビジョンを保ち続けた
- Drew Weissman氏は、免疫監視とワクチン誘導性免疫応答の活性化に重要な樹状細胞に関心を持っていた
- Karikó氏とWeissman氏の協力は、異なるRNAの種類が免疫系とどのように相互作用するかに焦点を当てた
塩基修飾が炎症反応を抑えることの発見
- Karikó氏とWeissman氏は、樹状細胞が試験管内転写mRNAを外来物質として認識して活性化し、炎症性シグナル分子を放出することを観察した
- 一方で、哺乳類細胞由来のmRNAは同じ反応を起こさず、2人の研究者はmRNAの種類を区別する重要な特性があると判断した
- RNAはA、U、G、Cの4種類の塩基を含み、これはDNAのA、T、G、Cに対応する
- 哺乳類細胞のRNAの塩基はしばしば化学的に修飾されている
- 試験管内転写mRNAにはそのような修飾がない
- 2人の研究者は、塩基修飾の欠如が望ましくない炎症反応を説明できるかを確かめるため、それぞれ異なる化学的塩基修飾を持つmRNA変異体を作り、樹状細胞へ導入した
- 結果は明確だった
- mRNAに塩基修飾が含まれると、炎症反応はほぼ消失した
- 細胞が異なる形態のmRNAを認識し反応する仕組みに対する理解が変わった
- この結果はCOVID-19パンデミックの15年前にあたる2005年に発表された
タンパク質産生の増加と臨床応用への障壁の除去
- Karikó氏とWeissman氏は、2008年と2010年に発表した追加研究で、塩基修飾mRNAの送達が未修飾mRNAよりもタンパク質産生を大幅に増やすことを示した
- この効果は、タンパク質産生を制御する酵素の活性化が抑えられたことに由来する
- 塩基修飾は2つの重要な問題を同時に軽減した
- 炎症反応の低減
- タンパク質産生の増加
- これらの発見は、mRNAの臨床応用へ向かう道の重要な障壁を取り除いた
COVID-19ワクチン開発へとつながった応用
- mRNA技術への関心は高まり、2010年には複数の企業がこの手法の開発に参加していた
- ZikaウイルスおよびMERS-CoVワクチンの開発も進められた
- MERS-CoVはSARS-CoV-2と密接に関連している
- COVID-19パンデミックの発生後、SARS-CoV-2表面タンパク質をコードする2つの塩基修飾mRNAワクチンが記録的な速さで開発された
- 約95%の保護効果が報告された
- 2つのワクチンは2020年12月に承認された
- mRNAワクチンの柔軟性と開発速度は、他の感染症ワクチンにもこのプラットフォームを利用できる可能性を開いた
- この技術は将来的に、治療用タンパク質の送達や一部のがん治療にも使える可能性がある
接種規模と主要研究
- SARS-CoV-2に対しては、異なる方法論に基づく他のワクチンも迅速に導入された
- 世界全体でCOVID-19ワクチンは130億回以上接種された
- ワクチンは数百万人の命を救い、さらに多くの人の重症化を防ぎ、社会の再開と正常化への回帰に寄与した
- 主な発表研究は次の通り
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó ほか, “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson ほか, “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- より詳しい科学的背景はDiscoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19にまとめられている
2件のコメント
カリコーが受賞するだろうと予想していましたが、やはりそうでしたね（笑）
mRNAに関連して、この動画は面白いです。 https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Hacker Newsのコメント
Karikó博士の事例を見ると、潜在的に画期的な生命科学研究がどれほど多く無視されているのか、YCのような組織にそうしたスタートアップを見いだす仕組みが十分にあるのか疑問に思う
Karikóは当時は荒唐無稽に見えたアイデアを進めるために研究費を必要としていたが、受け取れず、より平凡な研究が報われていた。主要な学術誌も論文を却下し、最終的にImmunityに掲載されたときもほとんど注目されなかった。Weissman博士は製薬会社やベンチャー投資家に話したが、誰も関心を示さず、「私たちは大声で訴えたが、誰も聞いていなかった」と語っていた
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
むしろ科学者たちは新しいアイデアに最も開かれている部類だが、悪いアイデアを選別することも仕事の一部である。絶え間なく押し寄せるもっともらしいアイデアに鍛えられているため、すべてを追跡することはできない。だからこの話は、革命的アイデアの歴史においてかなり伝統的なパターンに見えるし、John Snowとコレラの事例のように、受け入れられるまでに長い時間と多くの命が必要だった
元の記事は消え、正確性以外の理由——たとえば物語としての一貫性——で内容が削除された可能性もある、変わり続けるページだけが残っている。単に新しい記事を書けばいいだけのことだ
簡単ではなかったにせよ、製薬会社は最終的には投資した
Karikóのインタビューがよかった: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
人生が非常に興味深いので回顧録を書けばいいのにと思っていたら、10月10日に回顧録が出る: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
抜粋: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
自分のワクチンを自ら接種しながら、最も困難な時期に自分を信じてくれた少数の人々と粘り強さによって無数の命を救ったのだと知る気持ちは、想像しがたい
mRNAワクチンでノーベル賞が出るだろうと思っていたが、十分に受賞に値するし、今後数十年にわたって影響が続くだろう
背景を見ると、インフルエンザワクチンには長い間「卵問題」があった。ワクチンを無菌環境の鶏卵で培養し、米国政府は毎年数十億ドルをかけてこの生産ラインを維持している。流行するインフルエンザ株を選んでからワクチンができるまで4〜5か月かかり、生産ラインも迅速には拡張しにくい。卵アレルギーのある人は一般にインフルエンザワクチンを受けにくいため、接種前に質問されるのだ
米国政府は数十年にわたってこのシステムから脱却するための研究に資金を提供してきており、その成果がmRNAワクチンにつながった。鶏卵が不要で、ワクチン生産のリードタイムがほぼ即時の水準まで短縮される。Covidのときに候補ワクチンが数日で作られたのもこのためだ。あまりに急いで作られたため安全ではないという陰謀論につながったが、ワクチンを素早く切り替えられるようにすること自体が、数十年にわたる研究の目的だったにすぎない。今後は、これまでワクチンを作れなかった病気にもmRNAワクチンが適用されていくだろう
ただし「数十年の研究の成果だから、急いで作られたものではない」という解釈を、初期の航空機にも同じように適用できるのかは疑問だ。Wright兄弟が飛行機を飛ばしたときも、人類は何千年も飛行を研究してきた。だからといって、その飛行機に乗って大西洋を渡るのか、それともまだ欠陥をすべて解決していないかもしれないという「陰謀論」に陥るのか?
学術機関が内部の最高の人材を見抜けないことはよくある、という良いリマインダー: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Karikó博士は University of Pennsylvania で長く不安定なキャリアを続け、研究室を転々としながら複数のシニア科学者に頼らざるを得ず、年収は一度も6万ドルを超えなかった
研究費の申請書を書くのが上手な教授も有利だ。その研究費で多くの大学院生を雇い、漸進的な進歩と論文生産をさらに進められるからだ。本当の発見に集中し、本当に重要なことを言えるまであまり出版しない個人は、この構造にうまく合わない
Karikóはハンガリーで博士号を取得し、Temple U.でポスドクをしていたので、エリート経歴ではなかった。Pennでは「低い職階の研究助教で、恒久的なテニュア職につながるよう設計されたポジションではなかった」とされている。その後、上司が去ると研究室も資金援助もないまま残され、別の研究室が受け入れてくれなければ Penn に残れなかった
Karikóは非テニュア・兼任トラックに置かれており、何をしても大きくは変わらなかった。民間企業でもこういうことは起こる。問題は才能と成果を見落とすエリート主義であり、露骨で明白な欠陥だ
米国には、不完全ながらもエリート主義と階級を積極的に拒む文化が長くあった。「すべての人間は平等に創られている」「すべての人が王」、能力主義、努力すれば何でも成し遂げられるという信念、チャンスの国、アメリカン・ドリームといったものだ。こうした平等と他者への敬意は、投票の基盤でもある
ところが最近の支配的な流行は、一種の新反動主義のように、それを推し進めるのではなく拒み、嘲笑する方向にある。多くの人が偏見と排除を正当化し、個人の自我と貪欲を受け入れ、公共善をあざ笑う方法を探している。普遍的な権利と機会、平等を受け入れればリベラルな理想も避けられず、まさにそれこそが反動主義の標的だからだと思う
偉大な科学的成果を長い時間が経ってからようやく認めてきた歴史があり、その間に科学者が亡くなれば受賞資格を失うこともある
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
イスラエル人が、自分の役割は合意に反対することだと説明し、万一に備えてそれに沿って計画する権限とリソースを与えられている場面だ。研究費にも複数のバケットがあってほしい。長期の賭け用に適度なバケット、さらに小さな変わり者向けのバケットまであるといい。こうしたモデルを公式化すれば、「税金の無駄遣い」式の反発もあらかじめ減らせる
納税者として、研究者、芸術家、記者、音楽家、さまざまな変わり者たちが飢えずに働けるよう、何らかの形のベーシックインカムを受け取れるならうれしいと思う。常にある無駄やばらまき予算の規模を考えれば、天才支援金など丸め誤差にすぎない。1000件に1件でも当たれば社会にとっては素晴らしい取引で、最高の投資になり得る
事業の成功談ではいつも出てくる概念だが、ここではまだ出ていなかった。機関は結局、何の成果にもつながらない研究もしばしば見抜けない。言えるのは、ノイズが多すぎて宝石を見つけるのが難しいという程度だ
人間を対象にした最初の実用的で大規模配布可能なリモートコード実行なのか、それとももっと早い例があったのか？
とくにペイロードにシュードウリジン（Ψ）を少し導入して、抗ウイルス機構が見たことがないため無視するようにした、ばかげているほど効果的な抗ウイルス回避が面白かった。こういう回避は間違いなくノーベル賞に値する
mRNA技術は多くの余計なものを取り除き、ごく小さなmRNA鎖を大量生産して直接届けることに近い
逆ではない
本当の問いは、これがいつドーピングに使われるかだ。正直、すでに使われているかもしれないと疑っている
すべての始まりとなった2005年の論文はこれ: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
非専門家として、こうした高度に技術的な論文を無作為に読み始めたとき、その重要性を理解できるのかとよく思う。たぶん適切な基礎知識がなければ難しいだろう
学部生のときに読んだが、本当に面白かった。こうしたブレークスルーを原論文に沿って説明するYouTubeチャンネルを始めようかと考えていて、興味があればいくつか作ったときにフォーカスグループとして連絡する
重要な論文でも引用数が正しく評価できない例だ。逆に Doudna と Charpentier の論文は12年前に出たのに1万7000回引用されている。面白半分に、Immunity が査読コメントを公開して、20年経った今何が変わったのか見せてくれたらいいのに
十分に受賞に値する。パンデミックのずっと前からがん治療ワクチンに関心があってmRNAワクチンを追ってきたが、この技術は驚くべきもので、生産段階まで持ってくるには本当に多くの闘いが必要だった
技術のスピードと柔軟性は、本当に大きな進歩だ
彼らの記念碑的な論文が Nature でデスクリジェクトされたことを考えると、笑うべきか泣くべきか分からない
最終日にある人が発表タイトルを見て「本当に動くんですか？」と尋ね、動くと答えると「なんてことだ」と言ったそうだ
詳しい人に聞きたいのだが、なぜこのノーベル賞はこの2人だけに贈られ、Özlem Türeci と Uğur Şahin は外れたのだろう？
4人は以前の賞を一緒に受賞しているし、Özlem Türeci と Uğur Şahin の BioNTech は数十年の研究を経てワクチンを市場に出した。2人は億万長者なので暮らしには困らないだろうが、その発見と技術に大きく貢献したのに、こうした大きな賞から外れるのはかなりこたえるのではないか
影響力の大きい基礎的発見に報いるための賞だ
興味深いことに、昨日4回目の Covid ワクチンとインフルエンザの予防接種を同時に受けた
2021年に2回、2022年に1回、そして昨日4回目を受けた。ワクチンは本当にありがたいものだ。まだ一度も Covid にかかったことがない