- 米国では45歳以上に定期的な大腸内視鏡検査が推奨されているが、費用・侵襲性・副作用の可能性があるため、実際の利益をランダム化試験で確認することが重要になっている
- NordICCは2009〜2014年に55〜64歳の85,179人を、1回の大腸内視鏡検査への招待の有無でランダムに割り付け、招待された人の42%だけが検査を受け、中央値10年にわたり追跡した
- 事前登録されたintention-to-screen解析では、大腸がん発症は18%減少したが、大腸がん死亡の10%減少と全死亡の1%減少は統計的に有意ではなかった
- 実際に検査を受けた人だけを見ると大腸がん死亡が50%減少したという解釈もあるが、受診者と拒否者のベースラインの違いにより、per-protocol解析はバイアスに弱い
- 最善の検査法と利益の大きさはいまも議論があるが、適切な年齢である、または症状があるなら、便検査・大腸内視鏡・S状結腸鏡・CTコロノグラフィーなどでスクリーニング検査そのものを受けることが重要
米国式の大腸がんスクリーニングへの疑問
- 大腸がんは世界で毎年100万人以上を死亡させる、2番目に致死的ながんであり、全死亡の**1.7%**を占める
- 米国では大腸がんで毎年50,000人が死亡し、45歳以上には定期的な大腸内視鏡検査が推奨されている
- 大腸内視鏡は米国で数十年にわたり標準的なスクリーニング検査だったが、米国外では大腸がんスクリーニングとして使われることはまれ
- 費用が高く、侵襲的で不快になり得るうえ、まれだが深刻な副作用もあり得るため、実際の価値が核心的な論点となっている
大腸内視鏡ががんを防ぐという論理
- 大腸内視鏡は腺腫-癌腫仮説に基づいている
- 大腸上皮細胞のDNAエラーが蓄積すると、ポリープという細胞の塊が生じることがある
- ポリープは通常がんではないが、長い期間に追加の変異を獲得すると、周囲の組織へ広がるがんになる可能性がある
- 検査前には大腸を空にする必要があり、医師は照明とカメラの付いた1.5mの柔軟な管で大腸全体を観察し、ポリープを切除したり標本を採取したりする
- 目的はがんの発見にとどまらず、前がん性ポリープの切除によってがんの発生を予防することにある
代替検査と既存の根拠
- 便潜血検査は便中の隠れた血液を探す方法で、古いguaiacベースの検査はランダム化比較試験で大腸がん死亡を9〜22%減少させた
- 最新の便検査は抗体や遺伝子変異を探し、より感度が高いが、死亡減少効果を推定したランダム化比較試験はまだない
- S状結腸鏡は0.6mの管を使う「ミニ」大腸内視鏡に近い
- 大腸内視鏡より速く、安全で、痛みが少なく、安価
- 下部のS状結腸しか見られない
- ランダム化試験で大腸がん死亡を26〜30%減少させた
- 原理上、大腸内視鏡は便検査よりポリープ切除が可能で、S状結腸鏡より大腸全体を見られるため、より優れている可能性がある
- ただしNational Polyp Studyは、すべての対象者に大腸内視鏡を行ったうえで別の類似集団と比較した研究であり、真のランダム化比較ではない
- Cross et al.は、大腸がんが疑われる患者ではS状結腸鏡だけでがんの**80%**を検出できたと比較した
NordICC試験の設計と結果
- Nordic-European Initiative on Colorectal Cancer、すなわちNordICCは、大腸内視鏡ががんと死亡をどれだけ減らすかを測定しようとする大規模ランダム化試験
- 2009〜2014年の間に、55〜64歳の人口登録からランダムに抽出した対象者を含めた
- 最終解析対象は85,179人
- 国は大半がポーランド64.1%、ノルウェー31.2%、スウェーデン4.3%だった
- 当初94,958人を特定したが、オランダの参加者9,780人はEUデータ保護規則に基づくオランダ法のため追跡できず、最終解析から除外された
- 対象者の3分の1は1回の大腸内視鏡検査への招待を受け、残り3分の2は連絡を受けず、自分が試験に含まれていることも知らなかったとみられる
- 招待された人のうち**42%**は大腸内視鏡を受け、58%は拒否した
- 研究者らは中央値10年間、政府記録で大腸がん診断、大腸がん死亡、全原因死亡を確認した
- 事前登録されたintention-to-screen解析では、招待を受けた集団全体と対照群を比較した
- 大腸内視鏡を受けた42%と拒否した58%をまとめて招待群とした
- 大腸がん発症は18%減少し、統計的に有意だった
- 大腸がん死亡は10%減少したが、統計的に有意ではなかった
- 全死亡は1%減少したが、統計的に有意ではなかった
42%の参加率と50%の死亡減少をめぐる論争
- 大腸内視鏡は実際に実施されなければ効果を発揮できないため、低い参加率が最大の論点となった
- 一部の医師は、実際に検査を受けた人だけを見ると、大腸がん発症が31%、大腸がん死亡が50%減少したと強調する
- しかし、検査を受け入れた人と対照群を単純比較すると問題が生じる
- 受診者と拒否者は、年齢、性別、教育、民族、家族歴、健康状態、医療利用の傾向が異なる可能性がある
- 試験終了時の大腸がん診断は、対照群1.2%、拒否者1.05%、受診者0.89%だった
- 大腸内視鏡を受けなかった拒否者でも対照群より大腸がん診断が少なく、集団間の差がすでに存在していた
- intention-to-screen解析はランダム割り付けされた集団同士を比較するため、実際のプログラム効果を堅牢に推定する
- ただし招待者の半分未満しか検査を受けていないため、大腸内視鏡そのものの効果を低く見積もる可能性がある
- 42%の参加率を単純補正すると、効果は1/0.42、つまり2.38倍になる
- 全員が検査を受けたと仮定すると、大腸がん診断43%減少、大腸がん死亡24%減少となる
- しかし検査を受けた人がランダムに決まったわけではないため、この補正は素朴な計算にすぎない
- リスクの高い人がより多く受け入れたなら、実際に実施された大腸内視鏡はランダム割り付けより効率的に配置された可能性があり、この補正は過大推定になり得る
- 複雑なper-protocol解析は、年齢、性別、国、集団情報を使って受診者と対照群を数学的に対応させようとし、大腸がん診断31%減少と死亡50%減少を算出した
- 同じ論文の感度解析では、大腸がん診断34%減少、大腸がん死亡28%減少という結果が出た
- 研究者らはジャーナルへの書簡で、per-protocol解析はバイアスに弱く信頼性が低く、現時点では死亡数が少ないため過大解釈に注意すべきだと述べた
10年追跡期間の限界
- 一部の医師は、ポリープががんになり、がんが死亡につながるまでには長い時間がかかるため、10年追跡では十分ではないと考えている
- NordICCはまだ進行中であり、15年結果が出ればさらに多くの情報が得られる
- 最終的な15年結果は、おそらく2027年に発表されると示されている
- 大腸内視鏡に関する以前のランダム化試験はないが、S状結腸鏡試験と時間経過を比較することはできる
- NORCCAPはノルウェーで実施され、男性の61%がスクリーニングに同意した
- UKFSSTは英国で実施され、71%がスクリーニングに同意した
- 診断減少曲線は、初期にスクリーニングが隠れたがんを多く見つけるため、マイナスのように見えることがある
- NordICCの診断減少はS状結腸鏡試験より小さかったが、低い参加率が影響した可能性があり、全体の曲線は時間が経つにつれて緩やかな利益を示唆している
- 死亡曲線は解釈がさらに難しい
- 他の試験では5〜7年の間に最大効果に達したあと、揺れ動く様子だった
- NordICCでは試験のほぼ終盤まで招待群の大腸がん死亡がより高く、これは運が悪かった結果かもしれない
欧州の医師の検査品質をめぐる論争
- 大腸内視鏡の機器は標準化されているが、どの病変を疑い、切除するかは医師の判断に大きく依存する
- 医師の技量は、前がん性ポリープをどれだけ頻繁に見つけるかを示す腺腫発見率でよく測定される
- 米国の医師は40%で腺腫を見つける
- NordICCでは31%だった
- 一部では、欧州では大腸内視鏡がそれほど一般的でなく、医師の経験が不足していた可能性があると見ている
- Cappell et al.は、米国人の大腸には腺腫がより多かった可能性を提起した
- 肥満有病率30%対12%
- 喫煙経験率、脂肪・コレステロール摂取、身体活動の違いなどが挙げられた
- Dominitz and Robertsonは、生活習慣の違いにもかかわらず米国の大腸がん率はかなり低いと反論した
- 診断率はどれだけ積極的に探すかによって変わり、死亡率は治療によって変わるため、国ごとのがん発生を完全に反映するわけではない
- NordICCでは約12,000件の大腸内視鏡のうち穿孔は0件だった
- 既存研究では穿孔が100件に1件から20,000件に1件まで報告されている
- ほとんどの処置が鎮静なしで行われたため、医師が強い力をかけにくく、それが穿孔減少に寄与した可能性があるという推測がある
- 逆に、鎮静なしでは十分に入念な検査が難しいという意見もある
- 平均的な米国の大腸内視鏡がNordICCの検査より優れている可能性を示す弱い根拠はあるが、確実な結論はない
全死亡率のシグナルが小さかった理由
- 非医療従事者の一部は、全死亡率が対照群と招待群で同じだったことを理由に、大腸内視鏡の価値を疑う
- しかし、全死亡率の結果だけで大腸内視鏡は無価値だと結論づけるのは難しい
- 大腸がん死亡の変化は小さく、他の原因による死亡という大きなノイズに埋もれる
- 「魔法の大腸内視鏡」が大腸がん死亡リスクを0にすると仮定した数百万回のシミュレーションでも、結果の範囲は招待群の全死亡が5.6%低い場合から2.5%高い場合まで出た
- この試験規模では、全死亡率における小さなシグナルを安定して検出するのは難しい
米国と欧州の判断の違い
- 欧州の規制当局は、便潜血検査を引き続き推奨する理由として2つを挙げる
- 欧州ではどの大腸がんスクリーニングであれ受けてもらうのが難しく、大腸内視鏡への同意を得るのは特に難しい
- 大腸内視鏡はまだ費用対効果が証明されていない
- 米国ではU.S. Preventative Service Task Forceが勧告を決める際、費用を明示的には考慮しない
- 米国は、大腸内視鏡が有効だと期待されるため、受けないことのほうが危険だと見る側に近い
- 米国人は、医師たちが数十年にわたって大腸内視鏡の重要性を語ってきたため、検査により前向きかもしれない
- NordICCは、大腸内視鏡が依然として高価で、他の検査より優れている可能性はあるが、結論としては証明されていないという状況を大きく変えるものではない
実務上残る選択肢
- スクリーニング検査には効果がある
- 適切な年齢なら検診を受けるべきであり、腸に関する症状に異常があれば遅らせず検査を受けるべき
- 最善の検査法と利益の大きさには議論があるが、大腸がんは早期に発見すれば治療できる可能性が高い
- 選択肢はいくつもある
- 便検査
- 可能ならmultitarget DNA test
- 大腸内視鏡
- S状結腸鏡
- 「仮想」CT大腸内視鏡
- 飲み込めるカメラ
- 重要なのは、どの方法であれ大腸がんスクリーニングを実際に受けること
1件のコメント
Hacker Newsの意見
個人的な話だが、20歳のとき職場のトイレで大量の血が出始めたのに、恥ずかしくてそのまま無視していた。
その後10年間、数か月おきに繰り返し、出血が止まるまで20分ずつ待たなければならないこともあった。こういうサインが見えたら、絶対に真似してはいけない。TotalBiscuitも似た問題を隠したまま亡くなったし、私は命を賭けたギャンブルをしていたようなものだった。
いざ検査を受けようとすると、手続きに2年以上かかったし、その前の1年間も医師から電話番号のリストを渡されても先延ばしにしていた。結局は痔だったが、もしがんだったら娘の結婚式を見ることもなく死んでいたかもしれない。血が見えたら検査を受けたほうがいいし、心の平穏だけでも、不快さや面倒に耐える価値はあった。
また、3年かけて行う便潜血検査は大腸がんの発見率が高いと聞いたことがあり、NHK Doctor's Insightで見た: [https://www3.nhk.or.jp/nhkworld/en/ondemand/video/2086035/](https://www3.nhk.or.jp/nhkworld/en/ondemand/video/2086035/）
それで大腸内視鏡検査を受け、結果は正常だった。腸管洗浄剤を飲むのは嫌なものだが、ただ終わらせればいいだけのことだ。2ガロンの塩水と病院への受診だけで娘の結婚式を見られるなら、やるべきだし、恥ずかしがることではない。
その後、痔にもなったが、トウモロコシの粒を食事から抜いたら消え、後にはまた食べられるようになった。
後に会った専門医は、症状、とくに貧血だけを見て99%痔だと考えていたが、大腸内視鏡検査を行い、GERDがあるため鎮静中に胃内視鏡も一緒に行った。大腸は完全に正常でポリープもなく、10年後にまた受ければよいと言われた。
いちばん怖かったのはプロポフォールで、意識を失う感覚が他の麻酔と違って嫌だったし、その日は一日中調子が悪かった。洗浄のプロセスは大丈夫で、人生で最も伝説的な排便をした。
月曜日に複数の医師へ電話して消化器内科の予約を取ったが、診察まで4週間、大腸内視鏡検査といくつかの検査までさらに2週間かかった。そのときは何も見つからず、原因も分からないまま「おそらく痔」という言葉と、保険適用後の自己負担1200ドルだけが残った。米国で人々が半分死にかけるまで病院に行かない理由はここにある。
疾患のため定期的に大腸内視鏡検査を受けているが、最初は私も手順が不安だったし、事前に知っておきたかったことがある。
前日に腸を空にする薬を飲むほうが検査そのものよりずっと大変で、下剤を1回飲むたびに棒付きキャンディをなめると、ひどい味を和らげるのに役立つ。痛みや不快感のために鎮静剤や鎮痛剤が必要なら、その場で良い薬を使ってもらえる。
大腸の状態が悪いときだけ痛く、健康なら大腸内視鏡検査そのものは痛くないし、痛くても鎮痛剤がある。病院スタッフにとってはいつもの仕事なので恥ずかしがる必要はなく、着替えやすいゆったりした服を着て、できるだけリラックスするのがよい。
ただし最も大事なのは、単に良い人でいることだ。スタッフは人々が最悪の状態にあるところを多く見るので、親切な人は彼らに笑顔をもたらせる。
デンマークでは通常、眠らせず局所薬だけを使うが、前回はそれでも大したことはなかった。
この研究がなぜこういう問いを立てているのかも重要だ。単一支払者医療制度の北欧諸国は、一定年齢以上の全員に無料の大腸内視鏡検査の招待状を送ることが投資対効果に見合うのかを知りたがっており、この研究はその問いにはうまく合うように設計されている。
しかし個人が「自分のお金を払って大腸内視鏡検査を受ける価値があるのか？」と問う状況には、あまりうまく答えられない。単一支払者ではない米国のような制度では後者が非常に重要なので、議論が大きくなった。
不快であまり使われないスクリーニング検査を断るのは理解できるが、より非人間的でなく、かつ偏りのない方法で提示されていれば参加率は高まっただろうし、再分析のようにデータが費用対効果の方向へ傾いた可能性がある。
「大腸内視鏡検査に価値があるのか？」は個人が一人で問うべき質問ではなく、主治医が答えるべき質問であり、その助言に従えばいい。信頼できないなら別の医師を探せばいい。
CNNのように大腸内視鏡を「侵襲的」と呼ぶのが無責任だというのは笑える。照明とカメラの付いた金属の管を肛門に入れることより侵襲的なことを想像するのは難しいし、個人的にも間違いなく不快だった
それでも大腸がんよりは不快ではないので、本当に必要なら怖がって避けないほうがいい。思ったほど悪くはない
準備過程もひどすぎるわけではないが、それでも検査そのものよりずっとつらいほうだという点には同意する
大腸内視鏡と胃内視鏡は体内検査であり、危険を伴うことはあるが、それがそのまま侵襲的という意味ではない。だから折衷的な言葉として「低侵襲」が使われることがあり、その後、刺激的に消費された面がある
目が覚めたら終わっていたが、腸管洗浄の過程はかなりつらかった
David B. Blackは In The Value of Colon Cancer Screening (https://www.blackliszt.com/2023/01/value-of-colon-cancer-scr...) で、大腸内視鏡は純損失だと主張している
根拠は「数百万人の患者から得られた害についての確実性の高い結果[1]と、NordiCC研究から得られた、ほぼ同じだが確実性の低い利益」との対比である
[1] 「大腸内視鏡10,000件あたり、重大な出血14.6件（95% CI, 9.4-19.9; 20研究; n = 5,172,508）、穿孔3.1件（95% CI, 2.3-4.0; 26研究; n = 5,272,600）」
人々は記事全体を読まないので、この議論で重要に思える最後の部分を引用しておく
「一つは明らかだ。スクリーニング検査には効果がある。該当する年齢なら検査を受けろ。腸が妙な反応をしているなら、遅れずに検査を受けろ。最善の方法と利益の大きさには議論があるが、役に立つことは分かっている。望むなら便検査を、可能なら多標的DNA検査、大腸内視鏡、S状結腸鏡、『仮想』CTコロノグラフィ、飲み込むカメラのどれかをやれ。早期発見された大腸がんは統計的に治療できる可能性が高く、チェックポイント阻害薬による免疫療法まであるので、今はさらに良いはずだ。とにかくやれ。あなたの腸は感謝するだろう」
要するに「大腸がん発生率の18%減少は統計的に有意だったが、大腸がん死亡率の10%減少と全死亡率の1%減少は有意ではなかった」ということだ。この減少幅は、非常に小さい基準値に対する相対リスクである
その後の記事は、米国の消化器内科医たちが同意していないという内容を長く扱っているが、出所を考えれば驚きではない。一部の反論は合理的だ。たとえば大腸内視鏡は、ポリープを切除して実際に疾患を予防できる数少ないスクリーニング検査の一つである。しかし「他の研究はより大きな利益を推定した」といった話は、単純に虚偽に近い。それらの研究は質が低く、この研究が良かったから議論されているのだ
米国の消化器内科医は、十分な根拠がなくても大腸内視鏡を数多く実施している。これは数十年ぶりにこの問いを扱った初の大規模ランダム化比較試験であり、他のスクリーニング検査は根拠がさらに弱く、米国のように若い年齢で実施することについての良い根拠はない
全体としてNORDICC試験は、大腸内視鏡が重症疾患や死亡を防ぐ効果について、非常に曖昧な像を示している。少なくとも利益は大きく誇張されている可能性が高い。こうした議論をしておきながら「効果がある」と断定するのは、根拠に基づく医療への侮辱のように感じる
症状があるなら、それはスクリーニング検査ではなく診断検査だ。どこであれ出血があれば理由を突き止める必要があるので診断は重要だが、スクリーニング検査と診断検査では評価の仕方が大きく異なる
大腸内視鏡が心配なら、あまり怖がる必要はない。去年受けたが、人生最高の睡眠だった
2日間、腸を空にするために飲む準備薬は少しつらいが、ビデがあれば大したことではない。病院に行ってガウンに着替え、看護師が胸に装置を付け、少し寒くなると温かい毛布を掛けてくれて、点滴を入れ、処置室に移されると眠りに落ちる
いきなり目が覚めると終わっていて、とても良い昼寝をしたように楽だった。その後、誰かに運転して家まで送ってもらえばそれで全部だ。唯一いまいちなのは、準備期間中にほとんどPoweradeとチキンブロスだけを口にする点だ
米国で全身麻酔まで使うことのほうがむしろ驚きだった
米国は他国よりはるかに強い鎮静を使い、プロポフォールも珍しくない。このため大腸内視鏡が必要以上に危険になっている面がある
この記事は、臨床試験が単に「陽性結果か陰性結果か」以上のものだという点をよく示している要約です。
どんな試験も設計の仕方によって何らかのバイアスを生みますし、よい試験はそのバイアスを最小化するか、少なくともバイアスを生まないことが知られている要素に限定しようとします。この記事は、試験設計の微妙な違いと、それが結果にどう影響しうるかをうまく掘り下げています。
なので、HNで見かける論文引用合戦にはあまり意味がありません。自分の立場を支持する論文を1本見つけるのは簡単ですが、試験の質はまちまちです。大規模な臨床試験の後には、結果が議論され、反論され、再び議論され、数か月たってようやく医師たちが主要な結論に合意することがよくあり、時には何年もかかります。
調査が「調査に回答すると同意した人たち」に限定されることで生じる回答バイアスに似ているように感じます。
私の知る限り、米国外で大腸内視鏡検査を勧めている国はスイス、ドイツ、オーストリアです: https://publichealthreviews.biomedcentral.com/articles/10.11...
セリアック病のため大腸内視鏡検査は望まないと言ったところ、治療そのものを露骨に拒否されました。ドイツの実務医療は、医師、製薬会社、健康保険の間の膠着のせいで90年代に閉じ込められているように感じます。
リンク先の記事は10年前の欧州研究を扱っているのだと思っていましたが、それは私の見間違いだったようです。以前は米国と欧州のアプローチの違いがもっと大きかったのかもしれません。
叔父が大腸内視鏡検査を受けたところ、プローブが大腸を突き破って内出血を起こし、ほとんど死にかけました。麻酔下で行われており、叔父はそれが事故の主な原因だった可能性があると見ています。