科学者ら、がんの75%を促進する混沌としたタンパク質の制御に成功
(phys.org)科学者ら、75%のがんを引き起こす混沌としたタンパク質を制御する
- カリフォルニア大学リバーサイド校の研究者らが、ヒトのがんの大半を悪化させる無定形タンパク質MYCを制御する方法を発見した。
- 正常細胞では、MYCはDNAからRNAへ、そして最終的にタンパク質へと変換される転写過程を導くのに役立つ。
- がん細胞では、MYCが過剰に活性化し、適切に調節されなくなる。
MYC制御の課題
- MYCは、ほかの大半のタンパク質と異なり構造を持たず、「ランダムな塊」と表現される。
- 従来の創薬パイプラインは明確に定義された構造に依存するが、MYCにはそのような構造がない。
新しいペプチド化合物
- 研究チームは Journal of the American Chemical Society で、MYCに結合してその活性を抑制するペプチド化合物を報告した。
- 2018年、研究者らはペプチドの剛性と形状を変えることで、MYCのような無構造タンパク質との相互作用能力が向上することを見いだした。
- 新しいペプチドは、抗体に近い強さのサブマイクロモーラー親和性でMYCに直接結合する。
創薬目標へさらに一歩前進
- 研究チームは、このペプチドの結合性能を以前のバージョンより二桁向上させ、創薬目標にさらに近づいた。
- 現在、研究チームは脂質ナノ粒子を用いてペプチドを細胞内へ送達する方法を進めている。
- 研究チームは、ペプチドの細胞内移行能力を高める化学技術を開発中である。
UCリバーサイドの研究室
- UCリバーサイドのXue研究室は、生物学をより深く理解するための分子ツールを開発し、その知見を活用して創薬を進めている。
- Xueは長年、混沌とした過程の化学に関心を持ち、MYCを制御するという挑戦に魅了されてきた。
- MYCは構造を持たず、多くの種類のがんに直接影響するため、がん創薬における聖杯の一つとみなされている。
GN⁺の見解
- この研究は、がん治療の新時代を切り開く希望を示している。MYCはがん細胞の無制限な増殖を促す主要因であり、これを制御できる方法を見つけることは極めて重要だ。
- ペプチドベースの創薬は、従来の薬剤探索とは異なる新たなアプローチを提示している。これは、無構造タンパク質を標的とする創薬に新しい可能性を開く。
- この記事は、がん研究と治療分野における重要な前進を示しており、とりわけ構造を持たないタンパク質を標的にした研究への関心を高める可能性がある。
1件のコメント
Hacker Newsのコメント
このMYCタンパク質が「構造を持たない」というのがどうして可能なのか気になる
私の理解では、タンパク質の構造は転写の過程で複数のアミノ酸が互いに引き合ったり反発したりして自然に生じ、タンパク質相互作用も3次元の形状に依存する
タンパク質に構造がないのにどうやって機能できるのか、理解が抜け落ちている気がする
ふつうは、一時的により頻繁に滞在する状態のアンサンブルとして考えるとよく、翻訳後修飾のようなものがタンパク質がどの形をどれくらい長く訪れるかを変える
他の回答は、タンパク質構造についての考え方が15年以上遅れた不正確な説明に近い
特定の区間や全体が、ある形や配置に他の位置より長くとどまる渦巻く麺を思い浮かべればよい
MYCについては、この論文のほうがより感覚をつかみやすい: https://europepmc.org/article/MED/22457068
ヒトの無秩序タンパク質をもっと知りたければ、DisProtが良い出発点になる: https://disprot.org
ただし、タンパク質の一部が一貫した形を持たず、完全に動き回る無秩序/変性領域を持つのは珍しくない
MYCはその極端に近く、一貫した構造を持つ領域は1つしかなく、残りは結合する他のタンパク質に合わせて形を取るか、揺れ動いている
この論文が最良とは限らないが、MYCの変性的な性質を他の内容とあわせてある程度レビューしている: https://www.cell.com/trends/cell-biology/pdf/S0962-8924(22)0...
タンパク質のX線結晶構造を解くと、分子の一部の領域が無秩序で、はっきりした形がないことはかなりよくある
原子レベルでは、タンパク質は溶液環境の中で絶えずふらつきながら形を変えており、時間を一瞬だけ凍らせればすべての原子は座標を持つので、分子全体にも何らかの形はある
重要なのは静的な構造ではなく、動的な構造だという点だ
回転ドアのように働くものもあれば、微小管に沿って歩くものもある
天然変性タンパク質が調べる価値のあるキーワードで、生化学はときに確率的なスープのようだ
MYCがDNA転写に関与しているのは分かるが、がんで異常に過活性化されるとまでははっきり述べていないように見える
ただ、それを遅らせる方法は見つかった
MYCはすべての細胞で活性化される必要があるはずなので、がんだけを特異的に狙う必要がありそうだ
なので、がん治療薬というよりは、興味深い細胞生物学に近く見える
HNを10年ほど見てきたが、年に何回か、がん研究で大きな発見があったという投稿が上がってくる。
幸い腫瘍学とは接点がないので、こうした発見が実際の治療につながったのかは判断しづらい。
腫瘍学は小さな一歩を積み重ねて前進する分野なのか、それともこうした大きな発見が「生産」に入ったあとで飛躍する分野なのか気になる。
医師たちと話し、治療の過程を経るなかで明らかになったのは、受けている治療のかなりの部分がとても新しいということだ。
薬の選択から骨髄移植の過程まで、最近の科学の進歩の恩恵を受けている。
「がんになるのに最もよい時期は、常に今か未来だ」といった言い方をよく耳にしたし、10〜20年前に同じがんになっていたら予後は大きく違っていただろう。
年月がたつなかで、「その人がそのがんにあと5年遅くかかっていたら、今も生きていただろう」という話を何度も聞いた。
この種の「ブレークスルー」は、創薬のための直接的な標的発見につながりうるという点で異なる。
承認や臨床試験の最終段階にかなり近いというわけではないが、私のいる研究所は低分子薬に強みがあり、治療法の世界ははるかに広い。
その意味では、「生産」により近い段階だと思う。
たとえばGuardianの記事では、世界全体で50歳未満のがん発生が30年間でほぼ80%増えたとしている。
専門家たちは増加の原因をまだ初期段階で理解している最中で、BMJ Oncologyに掲載された研究の著者らは、悪い食生活、飲酒と喫煙、身体活動不足、肥満などが要因である可能性を挙げている: https://www.theguardian.com/society/2023/sep/05/cancer-cases...
最後の質問に答えるなら、がん研究をしている兄弟の見方では、両方が起きている。
がん治療における最も重要な進歩の1つはゲノム解読だと思う。
以前のように熱帯雨林であらゆるがんを治す万能薬を探す、といったほぼ間違った認識ではなく、各人が持つがんを具体的に治療できるようにしてくれる。
ただしヒトゲノムは20年前に解読されており、当時は個別化治療や遺伝病の解決で段階的な飛躍が来ると期待されていた。
実際には、ようやく100ドルゲノムに近づいている段階で、むしろ2000年当時の私たちが遺伝学をどれほど理解していなかったかが明らかになった。
それでも、ゆっくりだが着実な作業のおかげで、実際に患者ごとのがんを解読し、それに合わせて治療を調整できるようになっている。
飛躍はヒトゲノム計画だったが、今の地点に至るまでにはその後の遅く着実な進歩が必要だった。
mRNAワクチンも同じだと思う。
一度の飛躍のあと、個人ごとに最適化されたmRNAワクチンでがんを効果的に治療できるようになるまでには、やはり着実な進歩が必要だ。
では、がんの75%はもう「飼い慣らされた」のか？ それとも見出しが少し大げさなのか？
見出しは、科学者たちがMYCタンパク質を飼い慣らしたという意味で、これはおおむね正しい。
MYCに結合してその活性を止める分子を見つけており、記事ではMYCががん症例の75%で調節異常を示すと正しく付け加えている。
がんの75%を治したとか飼い慣らしたと主張しているわけではない。
MYC結合体を見つけたのは本当に大きなことだ。
何十年ものあいだ、がんの主要標的として知られていたのにこれを阻害する薬はなく、今回の結果は創薬可能性への道筋を示している。
分野全体としては大きな前進だ。
いつものように、ひどい科学ジャーナリズムだ。
その75%という数字は、論文の導入部の最初の文から来ている:
「MYCは、異常な活性化が全ヒトがん症例の75%以上に関与する重要な転写因子である。」
あとは要旨をもとに雑に作ったものに近い。
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09615
そうなら見出しは「がんの75%が飼い慣らされた」になっていたはずだ。
研究者たちは、がんの75%に関係するタンパク質を不活性化する化学物質を合成した。
タンパク質を不活性化してもがんが治るとは限らないし、送達機構を合成するのが非現実的かもしれないし、治療が大きな副作用を引き起こす可能性もある。
具体的には、増殖率を下げられるという意味での「飼い慣らす」に近く、完全に治すという意味ではないようだ。
まだこれを治療法にしたわけでもない。
体内で必要な場所まで効果的に届ける方法を引き続き研究している段階で、副作用を明らかにしうるヒト試験のようなものもまだ行っていない。
「技術」を「製品」にした段階ではない。
見出しがそれ以上を示唆しているとは思わない。
「混沌としたタンパク質を飼い慣らした」とは、「がんを治した」という意味ではなく、大半のがんで1つの構成要素を切り分けて扱う方法を見つけた、という意味であり、一歩前進だ。
そうなら見出しは「科学者たちががんの75%を飼い慣らした」になっていたはずだ。
この見出しは、実際には何かを解決したと強く主張しているわけでもないので、むしろ妥当な部類だ。
見出しが少し両義的に読める。
最初は、科学者たちが混沌としたタンパク質に燃料を供給する方法を解明した、という意味に読んだ。
これはマウスでやったんだろう？
こういうがん研究の結果が実際に有用かどうか、すでに懐疑的になっている。
この10年以上、HNでcancerの検索結果だけを見ると、がんはもう治療可能になったようにすら見える。
そして生存する人の割合も改善し続けている。
私のように、研究にもとづく医療がどう作られるのか知らない人にとっては、そのあいだにギャップがあるのだと思う。
こういう研究を見ると、「いいね、これでもう人に使えばがんは解決だ」と考えがちだ。
研究を実際の診療に適用するには、当然ながらはるかに多くの複雑さがあり、そんなに単純ではない。
それでも、こうした研究が毎回完全な治療につながらないとしても、がん診療の改善につながっているのは確かだ。
研究者にとっては朗報だが、まずはがん細胞全体の中で機能するものを作らなければならない
そこまで到達したら、次は動物で機能することを示す必要があり、動物で機能すれば、その後はヒトを対象とした第1相、第2相、第3相臨床試験を行わなければならない
これら3つの段階のどこででも失敗する可能性がある
ここから先のすべてが非常にうまく進むというまれなケースでも、臨床応用までは少なくとも10年はかかる可能性が高い
この特定のアプローチがブロックバスター新薬につながる可能性は非常に低い
医学の専門家ではないが、新薬発見パイプラインで働く医師と結婚している
「これは今すぐ使える薬ではなく、永遠に薬にならないかもしれない」ということを、何かが報じられるたびに毎回繰り返す必要はない
みんなすでに分かっている
それでも初期の攻撃経路は必要で、そうしたものには価値がある