- University of Floridaの研究チームは、成人の膠芽腫患者4人を対象とした初のヒト臨床試験で、個別化mRNAがんワクチンが免疫系を急速に活性化する初期結果を確認
- ワクチンは患者自身の切除腫瘍からRNAを抽出・増幅した後、多層脂質粒子集合体に封入して静脈投与する方式で、送達体がワクチンと免疫調節剤の役割を兼ねる
- マウス前臨床、自然発生性脳腫瘍を持つペット犬10頭、ヒト患者で類似した免疫反応が見られ、腫瘍微小環境は24〜48時間以内に「cold」から「hot」状態へ変化
- 臨床効果を判断するにはまだ早いが、ペット犬研究の生存期間中央値は139日で、この疾患を持つペット犬の一般的な30〜60日より長かった
- 次の段階は成人・小児の脳がん患者最大24人を含む拡大Phase I臨床試験で、安全な最適用量を確認した後、約25人の小児がPhase IIに参加する予定
個別化mRNAワクチンの初のヒト適用
- University of Floridaの研究チームは、成人の膠芽腫患者4人にmRNAがんワクチンを適用した初のヒト臨床試験結果を公開
- 結果はCellに掲載され、マウス前臨床と自然発生性脳腫瘍を持つペット犬10頭の研究で観察された免疫反応と類似したパターンを示した
- 研究チームはこのワクチンを、成人および小児の脳がん患者を含む拡大Phase I臨床試験へ進めようとしている
ワクチンの製造と送達方法
- この戦略は、患者自身の腫瘍細胞に由来するRNAで個別化ワクチンを作る方式
- 手術で除去した腫瘍からRNAを抽出し、mRNAを増幅した後、生体適合性脂質ナノ粒子のパッケージに入れる
- このパッケージは、血流に再注入されたときに腫瘍由来物質が危険なウイルスのように認識されるようにし、免疫反応を誘導することを目的とする
- 送達体はengineered complex lipid particleを用いて**multi-lamellar lipid particle aggregates（LPA）**を作る
- LPAはワクチンであると同時に免疫調節剤としても機能する
- 単一の粒子ではなく、タマネギのように互いを包み込んだ粒子クラスターを注入する構造
- 研究チームは、このクラスターが単一粒子よりも免疫系に強い警告シグナルを与えると見ている
24〜48時間以内に変化した腫瘍微小環境
- 静脈投与されたワクチンは速い免疫系反応を誘導し、腫瘍に対する拒絶反応を引き起こす
- 48時間未満で腫瘍が「cold」状態から「hot」状態へ変わる変化が観察された
- 「cold」状態は免疫細胞が少なく、免疫反応が抑制された状態を意味する
- 「hot」状態は活性化した免疫反応が現れる状態
- RNA-LPAは膠芽腫患者で、急速なサイトカイン/ケモカイン放出、免疫活性化と移動、組織で確認されたpseudoprogression、glioma特異的免疫反応を誘導する
- 研究チームは、RNA-LPAが24時間未満で**腫瘍微小環境（TME）**を再プログラムし、活性化T細胞がエフェクター機能を発揮できるようにすると見ている
マウス・ペット犬・ヒトへとつながったトランスレーショナル研究
- 今回の結果は7年にわたるトランスレーショナル研究の成果で、マウスモデルから始まり、ペット犬研究とヒト臨床へとつながった
- ペット犬研究は、自然に末期脳がんを発症し、他に治療選択肢のなかったペット犬10頭を対象とした
- 飼い主が新しいワクチン治療を承認した
- 犬は自然発生性脳腫瘍が一定の頻度で発生する種であり、悪性gliomaの自然発生モデルとして使われる
- 犬のgliomaは一般に末期疾患と見なされる
- ペット犬研究でRNA-LPAは、単回注入後数日以内にTMEを「hot」状態へ変え、生存期間を延ばした
- ペット犬患者の生存期間中央値は139日で、この疾患を持つペット犬の一般的な生存期間中央値30〜60日と比較された
ヒト臨床で確認された初期免疫反応
- ペット犬研究の後、研究チームはFDA承認を受けた小規模臨床試験に移り、primary MGMT unmethylated glioblastoma患者4人を研究した
- この研究は、より大規模な臨床試験へ拡大する前に、安全性と実行可能性を確認することに焦点を当てた
- 初のヒト加速用量漸増研究では、n=3の患者でRNA-LPAが急速なサイトカイン/ケモカイン放出、免疫活性化と移動、T細胞免疫拡大を誘導した
- 拡大Phase Iの最初の被験者では、4回目のワクチン後に有意な免疫反応が観察され、組織で確認されたpseudoprogressionも現れた
- これらの結果は、RNA-LPAが末梢と腫瘍内部で免疫調節剤として機能しながら、glioma関連抗原に対する抗原特異的免疫も誘導し得ることを裏付ける
疾患の文脈と現在の治療
- 膠芽腫は最も攻撃的で致死的な脳腫瘍タイプで、生存期間中央値は約15か月
- 現在の標準治療は、手術、放射線、一部の化学療法の組み合わせで構成される
- COVIDパンデミック以降、mRNAワクチンと治療薬が注目されたが、今回のアプローチはmRNA送達方式が新しく独特である点を打ち出している
- マウス、自然発生がんを持つペット犬、ヒト脳がん患者で類似した強い反応が現れた点が、主要な観察結果
残る制約と次の臨床試験
- ワクチンの臨床効果を評価するには、まだあまりに早い段階
- 免疫系を活用しつつ潜在的な副作用を減らすための条件は、まだ整理されていない
- RNA-LPAの投与時期を術前補助療法（neoadjuvant）にするか、術後補助療法（adjuvant）にするかを決める必要がある
- booster infusionの間隔を毎週、隔週、毎月のうちどのように設定するかを決定する必要がある
- 総ワクチン回数と、化学放射線療法など標準治療との組み合わせも確定していない
- 次の段階は、初期結果を検証する拡大Phase I臨床試験
- 対象は成人および小児患者最大24人
- 安全で最適な用量が確認されれば、約25人の小児がPhase IIに参加する予定
- 新たな臨床試験では、Pediatric Neuro-Oncology Consortiumと協力し、全国の小児病院へ免疫療法を届ける計画
- 患者ごとの腫瘍をUFが受け取り、個別化ワクチンを製造する
- 製造されたワクチンは患者の医療チームへ再び届けられる
プラットフォームとしての可能性
- このアプローチは、自然免疫を再プログラムしながら適応免疫反応を同時に誘導する方式
- 腫瘍が誘導する免疫抑制と全身性寛容を克服することは、多くの免疫学的**「cold」腫瘍**で長期的な適応免疫治療を成功させる条件とされる
- Sayourは、この技術が他の免疫療法と相乗的に働き、併用免疫療法アプローチにつながる可能性に期待している
1件のコメント
Hacker Newsのコメント
Richard Scolyer氏が膠芽腫ワクチンを受けた最初の患者で、10か月目も生存中とのこと
mRNAベースかどうかははっきりしないが、ワクチン接種後に腫瘍の摘出手術を行い、再発予防のために追加ワクチンを受ける方式で、予定された10回のうち8回まで進んでおり、まだ再発していない
https://www.facebook.com/ProfRScolyer
https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...
医師ではないが、GBMは実質的に死刑宣告だと理解しているので、その分野で進展があるなら大変なことだ
予防ワクチンというより治療薬に近いのではないかと思う
おそらく治療プロセスを補助する意図なのだろう
mRNAと個別化がんワクチンは、さまざまながんで大きな可能性を示している: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
GBMは特に厄介ながんで、私が知る数少ない他の臨床治療候補としてはDCVaxがある: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
GBMのような実質的に致死的な疾患では、FDAの遅い承認プロセスが大きな障害になる
安全性の検証をすべて飛ばすわけにはいかない
薬局と保険者が決済取引をやり取りするNCPDPでは、今後数年以内にF6という新標準が登場する予定で、現行標準と違って100万ドルを超える薬も単一取引で処理できるようになることが、大きな変更点の一つだ
https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf
効果があるように見える
がんを制御する本当の道は単一のアプローチではないだろうという直感がずっとあり、がんはあまりにも多く変異する
「玉ねぎのように互いを包み込んだ粒子の塊」を注入し、単一粒子よりも免疫系をはるかに強く目覚めさせるという説明が興味深い
犬を対象にした試験では、ワクチンが数日以内に**腫瘍微小環境（TME）**を再プログラムし、活性化した免疫細胞が腫瘍と戦えるようにしたという
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2
COVIDが発生したとき、まれなプラス効果の一つは、多くの人が学際的研究に飛び込んだことだった
mRNAワクチンはCOVID以前から長く開発されてきたが、COVIDがなければこうした治療研究ははるかに長くかかっていたのかもしれないと思う
COVID研究がもたらした他の副次的効果が何かも気になる
パンデミック以前の研究が、必要なツールを準備するうえでどれほど重要だったかを示す部分が面白かった
改変していないスパイクタンパク質は別の構造に折りたたまれてしまい、ワクチンとして使うと実際のSARS-CoV-2の尖ったスパイクではなく、折りたたまれたスパイクに対する免疫しか作れなかったが、2017年に二重プロリン置換がSARS-CoV-1とMERSのSタンパク質を融合前構造に安定化することが明らかになり、この発見がCOVIDワクチン設計に大きな役割を果たした
「死刑宣告」のようながんを止める事例になり得るし、その文脈ではmRNAのリスクとベネフィットのバランスは十分に理にかなっている
COVIDが証明したのはリスクがないということではなく、リスクが実際に存在するという点だ: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
ワクチンのような生物学的製剤は扱いが難しいため、他の選択肢がほとんどない、十分に説明を受けた患者に対しては、FDAが使用制限を緩和し、この治療群に必要な長期研究を義務付ける方向が正しいと思う
本来なら亡くなっていた患者の命を延ばしながら二次・三次のリスクを見つけられるなら、長期的には全員の役に立つ
ワクチン賛成派と反対派の間では、この話題について合理的な対話がほとんど不可能になっており、また一つのテーマが極端に二極化してしまった
臨床研究は高額で、検証されていないプラットフォームで資金をかき集めなければならない状況では進めるのが難しいからだ
配偶者の指導教授が数年前に膠芽腫で亡くなり、そのことでキャリアパスが完全に揺らぎ、すべての研究が止まり、家族も大きな悲しみと困難を経験した。
この治療が当時可能だったなら、自分の人生がどう変わっていたか想像するのは難しい
この治療が可能だったなら、自分の人生がどう変わっていたか想像するのは難しい
このような患者ごとの個別化治療が増えて見えるほど、米国の医療システムがさらに心配になる。
こうした治療は高額になるだろうし、長期的には、お金のある人はがんにならない、少なくとも致死性の低いがんで済み、お金のない人はそうはいかない社会になりかねない。
がんを貧困の問題に変えてしまうようなものだ。
こうした進歩を追求するなという意味ではなく、社会の全員が医療に平等にアクセスできるよう、システムをどう変えるかを考えるべきだ
米国の低所得・中所得の郡の住民は、高所得の郡の住民よりもがんで死亡する可能性が高く、質の高い臨床診療へのアクセス不足、食料不安、喫煙、肥満など8つの要因が、郡レベルの貧困とがん死亡率格差との関係の80%以上を説明できるという。
2014年の低所得郡の平均がん死亡率は10万人あたり230人、中所得郡は205人、高所得郡は186人だった。
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
一部の診療は労働集約的で費用も高く、全員に広げるのは難しいし、時間がたてば負担が軽くなる可能性はある。
平等な診療を作る唯一の方法は、高度な診療をなくすことだ
安定した電気すらないアフリカの人々も、Star Trekに出てきそうな魔法のようなポケット端末を持つようになったし、個別化医療も非常に安くする方法を見つけられるはずだ。
ただし、それを立法で強制することはできない
GBMはひどい病気だ。
最初の会社の営業担当副社長だったLuke Littleは、一緒に時間を過ごすのが楽しい人の一人で、私はやっと20歳くらい、彼は40代だったが、いたずらっぽい目で私たち若い社員の悪ふざけにもよく付き合い、世の中の話を聞かせてくれた。
会社が買収され、7月に良いエグジットを迎え、その数か月後、彼はお祝いに買ったCobraを運転中に発作を起こし、急速に悪化して数年のうちに亡くなった。
幼い息子もいた
犬の患者たちの生存期間中央値が139日だったというのは、同じ疾患の犬で一般的な30〜60日よりは良いものの、全生存期間を延ばす程度であり、GBMの完治まではいかない可能性がある
効果が線形だとすれば、ヒトでは生存期間がさらに19か月延びることになり、GBMという死刑宣告を前にした状況で1年半の追加は非常に大きな意味がある
記事でも有効性を判断するにはまだ早いとしていたし、犬たちの寿命を縮めた要因がGBMとは無関係に多くあった可能性がある。
投与量や時期などを最適化し、より早い段階で適用すれば、有効性が大きく向上する可能性がある
疾患を一緒に攻撃する効果だけでなく、ときには病変を別の治療に対してより感受性の高いものにすることもある。
犬たちはヒトの標準治療を受けていたわけではないので、手術・放射線治療・免疫療法・化学療法を組み合わせるとどんな結果になるかはまだ分からない
ある治療は反応期間が数か月にすぎないが、そうした治療をいくつか順番に加えれば1年を作れる
一般の人ががんを理解するのに適した本があるのか気になる
がんとは正確に何なのか、変異にはどんなものがあるのか、この病気に勝つための潜在的な戦略を理解する助けになる本だとよい
根治手術と化学療法の歴史、そして2010年までに現代的な治療が登場してきた流れをうまく概観してくれる
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
叔父を膠芽腫で亡くし、この本を読んで少ししてから自分もがんと診断されたが、一般的な治療を受け、hopefully 完治した
mRNAワクチンのような免疫療法は、さまざまながんで信頼できる永続的な治療法を見つけるための最有力の希望のように見える
多くの愛する人たちにとっては、治療法の到来があまりにも遅すぎるのが残念だ
https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
がんそのものについての本ではないが、Kurzgesagt創設者 Philipp Dettmer の Immune にも、がんと免疫系の関係を扱う章があり、こうした新しい免疫療法とも非常に関係が深い
要約だけでなく参考リンクも見られる
この種の遺伝子治療注射は、標的範囲が非常に狭いだけに、はるかに優れた適用先に見える
変異するウイルスが相手なら追いつき続けるだけの戦いになるだろうが、こちらはずっと現実的だ
脂質ベースのキャリアよりも信頼性が高く予測可能な送達システムの代替があるのか気になる