タイレノールの肝毒性を下げ、効能を高める分子改変研究
(societyforscience.org)- 広く使われている鎮痛薬 アセトアミノフェン（Tylenol） は、使用規模が大きい分、肝毒性の問題も大きく、より安全な形を探る研究が重要
- 米国で毎週 6,000万人以上が使用するこの薬は、米国における急性肝不全の主な原因であり、世界の肝移植原因として2番目に多い
- Chloe Yehwon Leeは、分子の ベンゼン環 を変える方法で、毒性を下げつつ鎮痛効果を維持または高められる可能性を探った
- 改変分子の鎮痛能力と毒性作用を コンピューターモデル で評価したうえで、候補分子を1つ見つけて合成した
- 新しい分子は、より安全で効果的なアセトアミノフェンの形につながる 初期段階 と見なせる
アセトアミノフェンの肝毒性問題
- Chloe Yehwon LeeはPlano East Senior High Schoolの生徒で、Regeneron Science Talent Searchの化学プロジェクトで アセトアミノフェンの肝毒性 を下げる方法を探った
- Tylenolとしても知られるアセトアミノフェンは、米国で毎週 6,000万人以上 が使用する鎮痛薬
- 同じ薬は米国で 急性肝不全 の主な原因であり、世界的には肝移植の原因として2番目に多い
分子構造を変えるアプローチ
- 研究は、アセトアミノフェン分子の ベンゼン環 に化学的変化を加える方法に焦点を当てている
- Chloeは、改変分子が鎮痛能力と毒性作用の面でどのような特性を示すか確認するため、コンピューターモデル を開発した
- プロジェクトのポスターは View Poster で閲覧できる
候補分子と可能性
- Chloeは、改変されたアセトアミノフェン分子を1つ見つけて 合成 した
- この分子は元のアセトアミノフェンより 肝毒性が低い可能性があり、鎮痛効果もより高い可能性がある
- より安全で効果的なアセトアミノフェンの形を作る 第一歩 になり得る
Chloe Yehwon Leeの活動
- Chloeは学校のオーケストラプログラムの会長で、Greater Dallas Youth Orchestraの 第1バイオリン として活動している
- 学校の Girls in STEM クラブを創設し、会長を務めている
- 複数のオーケストラで演奏する受賞歴のあるバイオリニストで、年少の生徒にバイオリンを教えた経験がある
- 学校のEnsembles for Elderlyで活動し、アシステッドリビング施設やメモリーケアセンターで演奏している
1件のコメント
Hacker News のコメント
アセトアミノフェンは治療指数が低いという点が、いつも奇妙に感じられる。効くくらい飲むと肝不全の一歩手前まで行く感じで、特に酒を飲むとさらに危険になる。
個人的にはあまり効きもしないので、飲んでもほとんど何も感じないのに、それでも世界で最も一般的に服用されている薬の一つだというのが不思議だ。
ただ、比較的最近出たアルツハイマー病リスクの可能性に関する研究が気になっている。定期的にパラセタモールを使っていた参加者は、非使用者よりも全原因の新規認知症リスクが高く（adjusted HR 1.18）、イブプロフェンには有意な関連がなかったという結果がある。
この根拠がどれほど信頼できるのかは、研究を十分追っていないので分からないが、似た結果を示した他の研究もある。パラセタモールは共感を抑えるなど、気分にも影響すると言われているが、個人レベルよりも、何百万人もの人の共感能力が鈍った社会を想像すると、さらにぞっとする。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37633120/
[https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/）
アセトアミノフェンは有効な鎮痛薬で、ただ高用量では毒性がある。軽度の痛みにはちょうどよく、依存性がなく、NSAIDのように長期的な問題が大きくないので、人気があるのには理由がある。
もちろん自分が経験した薬は多くないので、これほどはっきり作用する薬はもっと多いのかもしれない。
聞いたところでは、アセトアミノフェンの過量服用で死ぬのはかなり苦痛を伴う方法らしい。
同じウェブサイトでは優れた紙の雑誌Science Newsも運営していて、最高水準の科学報道を自宅まで届けてくれる。父は青色LEDが発明された頃からの購読者で、Science Newsでその記事を読んだ記憶が残っている。
科学が好きなら強く勧める。
このコンテストでは上位10位にも入れなかった: https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/2025-student...
それでもこの子たちは言葉にしがたいほど印象的で、自分ならこの学生に最高賞を与えていたと思う。祖父の最後の日々がモルヒネの作用で奪われるのを見て以来、はるかに効果的な非麻薬性鎮痛薬があればいいとずっと願ってきた。
上位4人に入り、600ドルを受け取ったということなのか？ 900万ドル授与という見出しに比べて、プログラムの進め方とページ構成が分かりにくい。
弟はfentanylが最高だと主張している。それも管理された環境では驚くべき効果を発揮し得る。
これがシミュレーションだけでなく現実でも機能するなら、とてつもなく素晴らしいことだと思う。著者が17歳という点も驚きだ。
ただのインポスター症候群かもしれないが、こういう記事を読むと人生で足りなかったという思いが湧くことがある。それでも職場では同僚の中で上位にいるし、医療提供者として顧客が皆私を指名するので、うまくやっていることも分かっている。時々、自分がこの世界にどんな痕跡を残すのか気になる。
Irを使う重要な合成段階が、自分が卒業して化学を離れた後に発表されたとは、なんだか年を取った気分になる :)
17歳が示した化学のレベルは本当に印象的だ。自分が化学を学んでいた頃なら、この程度のプロジェクトと合成は修士論文の一部に入っていてもおかしくなかったと思う。合成をすべて自分で行ったのか気になるし、そのレベルならかなりの実験技術が必要で、何よりどの研究室でこれを全部やったのかも気になる。
どの大学でも、こうした早熟な才能を得られれば喜ぶだろう。
高校生にしては印象的だけど、これはタイレノールに保護基を1つ付けただけのように見える。何か見落としているのかな？
追記：ぼやけているけれど、silylで修飾したタイレノールは計算上、TRPV1への結合が良いと予測されたようだ。私の見る限り、試験管実験や動物実験はなかった。興味深い可能性はあるけれど、diethylethynylphenylsilyl基がリピンスキーのルールにうまく合うかは分からないし、そうではなさそうだ
追記：aspirinではなくTylenol
これらのステップはどれくらい高価なのか？ 研究室で数マイクログラム作れる高度な工程のように見えるが、工業生産にスケールできるのかは分からない
なぜ炭素ではなくシリコンなのか？ ドッキングをよりうまく妨げるのか、軌道エネルギー準位をよりうまく動かすのか、ポスターで主張しているほど安全なのか？
創薬化学の専門家ではないが、比較的複雑で収率の低い反応の連鎖に見える。そうなると、この製品の価格は一般用医薬品として妥当な水準を超えてしまう可能性があるのでは？
それに、確認された反応が必ずしも最も費用対効果の高い合成経路だという保証もない
生涯にわたって頻繁に、ほぼ毎日頭痛に悩まされてきた。10歳の誕生日ごろに撮った写真もあるが、頭を抱えている姿を見るだけで頭痛があったことが分かる。頭痛の性質と強さは時間とともに変わってきた
20代でExcedrin、つまりacetaminophen + caffeineを見つけたのだが、驚くほどよく効いた。当時のほとんどの頭痛は、1錠で15分ほど以内に消えた
しかし30歳ごろからは効かなくなり、今では目に見える効果がない。Aspirin、Naproxen、Ibuprofen、Tylenol 3も効かない
急性期・中止用の鎮痛剤を使ってきたように見えるので、薬物乱用頭痛が強く疑われる。Excedrinはaspirin、acetaminophen、caffeineの組み合わせで、aspirinとacetaminophenはそれぞれCOX関連経路と炎症・痛みのシグナルを減らす方向に働き、acetaminophenはAM404を介してCB1・TRPV1・セロトニン性下行抑制にも関与し得る。caffeineにはadenosine拮抗、脳血管収縮、補助的な鎮痛効果がある
aspirin単独とTylenol-3単独が効かないなら、単純なCOX機序の頭痛ではない可能性が高く、caffeineのadenosine・血管作用が必要だったのかもしれない。効果が消えたことは、CB1/TRPV1、adenosine、セロトニン、opioid経路の鈍感化を示唆する
まず実際の医師と薬物乱用頭痛に対処する必要があり、その後、amitriptylineのようなTCA予防療法、CGRP阻害薬やgepant、複雑な慢性連日性頭痛ならBotoxも検討に値する。まれな可能性としてDitan/Lasmiditanもあるが、薬物乱用頭痛のため避けたほうがよいかもしれない
医師に聞くべき点は、頭痛が拍動性なのか、鈍く締め付けるようなものなのか、ストレスで始まるのか、片側なのか両側なのか。次のステップとしては神経内科の予約を取り、診察前に頭痛の開始・終了時刻、強さ、位置と性質、吐き気・光過敏のような随伴症状、誘因、試した緩和方法と効果を詳しく記録した頭痛日誌を作るのがよいと思う
アセトアミノフェンをN-acetylcysteineと一緒に包装して、そちらの代謝制限を解除することはできないのだろうか？
大多数の人はアセトアミノフェンを安全に使っていて、アセトアミノフェン自体は副作用が多くない。ごく少数の急性中毒を防ぐために、多くの人の服用体験をより不快にすることになる
おそらくそう作ると、ほとんどの利用者は例えばibuprofenに移るだろうが、ibuprofenは過剰摂取時の急性毒性は低い一方、長期間通常用量で使っても胃と腎臓への慢性毒性がはるかに大きい。全体としては、むしろ純損失かもしれないと思う
以前ピッチを受けたこの製薬会社を思い出す
https://en.wikipedia.org/wiki/Antibe_Therapeutics