初の非オピオイド鎮痛薬

• FDAがVertex PharmaceuticalsのJournavx（スゼトリジン）を承認したことで、初の非オピオイド系術後鎮痛薬が登場
• JournavxはNaV1.8ナトリウムイオンチャネルを選択的に阻害し、中枢神経系ではなく末梢神経で痛みのシグナル伝達そのものを遮断する仕組み
• この薬剤は依存性、耐性、離脱症状などの副作用がなく、オピオイドの社会問題を解決しうる革新的な解決策として評価されている
• 開発には何度もの失敗と数十年にわたる研究投資が必要で、高効率な分子スクリーニングと選択性改善が重要な役割を果たした
• Journavxはまだ慢性疼痛では承認されていないが、オピオイド使用の最小化に向けた重要な第一歩となっている

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19世紀から続くオピオイド鎮痛薬の歴史と問題点

• 麻酔の発明は19世紀の医療を革新したが、術後疼痛の緩和では長らくオピオイド依存が続いた
• オピオイド（アヘン誘導体）は速効性が高く、強力かつ広範な鎮痛作用によって他薬剤より優れた効果を示した一方、依存と過量投与の問題を引き起こした
• オピオイドは脳のミューオピオイド受容体と結合して痛みのシグナルを遮断する
• 人体はエンドルフィンなどの内因性オピオイドを産生するが、その効果は非常に一時的で弱い
• オピオイドには多幸感を引き起こす作用もあり、とくに不適切な投与では脳内のドーパミン分泌が増え、依存リスクが高まる
• 長期間の過量使用では耐性が生じ、自然のオピオイド系が低下してさらに多くの用量を必要とする悪循環が起きる

オピオイド規制の始まり

• 19世紀末、さまざまなオピオイド（モルヒネ、コデイン、ヘロインなど）と注射器の開発により医薬品として広く普及した
• 米国ではヘロインなどオピオイドの広範な処方と乱用が社会問題として浮上した
• これを受け、1914年のHarrison Narcotic Act制定によってオピオイド規制が始まった

Peripheral Solutions: Journavxの新しいメカニズム

• Journavx（スゼトリジン）は従来のオピオイドと異なり、脳ではなく末梢神経で作用する
• この薬剤はとくにNaV1.8ナトリウムイオンチャネルを遮断し、末梢侵害受容器のシグナル伝達抑制を引き起こす
• 脳で痛みシグナルを遮断する方式とは異なり、痛みシグナルの発生自体を遮断するため、中枢神経系の副作用や多幸感の誘発がない
• NaV1.8チャネルは中枢神経にはほとんど存在しないため、Journavxは依存性や呼吸・心拍数低下の副作用を引き起こさない

非オピオイド鎮痛薬開発の難しさ

• 痛みは単一原因の疾患ではなく、さまざまな身体機能（血圧、免疫、呼吸など）と関係する複雑なシグナル経路である
• 他の薬剤開発事例（例: TRPV1阻害剤、nerve growth factor阻害剤）では、期待に反して逆効果（体温調節障害、関節損傷の加速など）が生じた
• 痛みそのものが身体を守るシグナルであることを考えると、特定のシグナルだけを選択的に遮断するのは難しいという現実がある

NaVチャネルの発見と遺伝子研究

• Vertexなどはイオンチャネルベースの薬剤開発経験が豊富で、それをもとにNaV1.7、NaV1.8などさまざまなナトリウムチャネルが痛みシグナルと関連していることを発見した
• NaV1.7欠損患者は激烈な痛み（Man on Fire症候群）または先天性無痛症を示し、遺伝学的にチャネルの痛みにおける役割が証明された
• しかし、NaV1.7を完全に阻害する薬剤は臨床試験で期待に反して失敗した。そのチャネルの欠損では、むしろ体内の自然鎮痛物質（エンケファリン）の産生増加が起きていることが明らかになったためだ

NaV1.8の役割と選択性の確保

• NaV1.8チャネルも遺伝子変異研究を通じて、痛みシグナル伝達の重要な経路であることが確認された
• とくに末梢神経にほぼ限定して存在するため、中枢性副作用を心配せずに標的化できる可能性が示された
• マウス実験ではNaV1.8欠損時に痛み神経活動が著しく減少した

Vertexの高効率スクリーニングと薬剤発見

• VertexはE-VIPR技術などにより1日5万件以上の化合物を分析でき、9種類の主要ナトリウムチャネルのうちNaV1.8にのみ選択的に作用する候補群を見つけるため、数百万の分子をスクリーニングした
• **第3世代候補（VX-150, VX-128, VX-961）**は臨床で失敗し、副作用や耐性の問題で中止が繰り返された
• 最終的にVX-548（スゼトリジン）が優れた選択性と有効性を示し、第2/3相試験で急性疼痛治療効果と副作用の最小化が実証された
• FDAからFast Track、Breakthrough Therapyなど迅速審査の対象に指定された
• 2025年1月、FDAの最終承認により初の非オピオイド急性鎮痛薬の商用化が実現した

限界と今後の方向性

• Journavxは慢性疼痛の適応ではまだ承認されておらず、十分な検証もされていない
• 主に女性を対象とした術後急性疼痛の臨床試験（母趾手術、腹部形成術中心）で効果が示された
• 米国の保険制度上カバレッジが不確実で、既存の低価格なオピオイド-アセトアミノフェン配合剤に比べてコストが高い
• 効果の持続性や有効性の面で、既存のオピオイド配合剤を上回るわけではない
• Vertexは今後さらに強力で選択性の高い次世代NaV1.8遮断薬や、NaV1.7との併用アップグレードを研究中である
• 27年のR&D、数十億ドル、数百万化合物、数千人分の患者データを経て開発されたJournavxは、現代の製薬ベンチャーの集約的成果物である

結論

• Journavx（スゼトリジン）はオピオイドによる社会的副作用に代わる初の非オピオイド鎮痛薬として期待されている
• まだ限界はあるものの、今後疼痛患者と医療環境に革新的な変化をもたらす幕開けとなる見通しだ

[GN⁺]

Hacker News のコメント

• 一般に人々は acetaminophen（パラセタモール）や ibuprofen を鎮痛薬と呼ぶが、今回の薬はそれらとはまったく別系統であることを強調したい。実際、オピオイド並みに効果的でありながら副作用が少ない点は驚くべきことで、オピオイドではない術後使用可能な初の鎮痛薬という点に大きな意義を感じる。以前、ヘルニア手術後にオピオイドによる便秘にひどく苦しんだので、あのときこういう薬があれば本当によかっただろうと思う
  • acetaminophen と paracetamol という2つの名前のせいで混乱する人は多いのではないかと思う。自分も64歳になるまでアメリカで paracetamol を見つけられず戸惑ったことがあり、この2つの名前による小さくても積み重なる不便さはかなり大きいと感じる
  • これが術後に使える最初の非オピオイド鎮痛薬だという点には疑問がある。多くの国では Metamizole がすでに術後痛の第一選択として使われている。ただし Metamizole にはごくまれに無顆粒球症（agranulocytosis）の副作用があり、人種や遺伝的特性によってリスクが異なるため、国によっては禁止されていたり一般用医薬品だったりする
  • 腎結石のせいで歯を折ったことがある。腎結石はこれまで経験した中で最も痛い体験で、オピオイド鎮痛薬を処方されてひどい便秘になった。便秘を解消しようと種抜きプルーンを食べたのだが、実は種が残っていたものを噛んでしまい、もともと弱かった歯を傷めた（結局インプラントに置き換えた）
  • インプラント施術後に Ketorolac という NSAID 系の鎮痛薬を処方されたが、最近もらっている小さな morphine 錠よりはるかによく効いた。Ketorolac は腎臓にはやや負担をかけるが、胃にはそれほど毒性が強くない。ただし用量を間違えたり代謝能力の低い人が服用したりすると、腎不全や胃出血など致命的な副作用が起こり得るので危険だ。新しい鎮痛薬が Ketorolac より効果が高いとは思わないが、それでも Ketorolac より安全性が高い可能性はあると思う
  • 最近、acetaminophen の主要代謝産物がナトリウムチャネルに作用する仕組みが解明されたという興味深い記事があった 関連記事
• 記事のタイトルは「最初の非オピオイド鎮痛薬」だが、実際には「最初の非オピオイド性侵害受容性鎮痛薬」くらいのほうが正確だと思う。侵害受容性疼痛とは実際の組織損傷から来る痛みを指し、神経性疼痛（頭痛、炎症など）とは異なる。参考資料 国際疼痛学会 用語集
  • 神経科学の訓練を受けた者として、その用語説明は自分の理解と一致しない。実際、炎症も侵害受容性疼痛であり、NSAID は炎症を和らげることで痛みを減らす。ほとんどの組織損傷は炎症を伴う。一方、神経障害性疼痛は神経そのものの損傷に由来し、NSAID はまったく効かない（坐骨神経痛を経験した人ならよくわかるはずだ）
  • その用語説明がタイトル下のサブタイトルに入るのか気になる
  • 科学論文ではその用語が正しいのだろうが、一般の人にはあまり響かないだろうし、タイトルが難しすぎるとかえって関心低下につながらないか心配だ。ニュースやソーシャルメディアでは、オピオイドなら誰でも一度は聞いたことがある
• 医療界は、人によって痛みへの耐性が違うという点をもっと真剣に受け止めるべきだと思う。妻と娘と自分は非常に痛みに強く、治療中の麻酔などを断ったこともある。術後のオピオイドも一度も飲んだことがないし、親知らずを抜いたときも同じだった。いっぽう別の子どもは痛みに非常に弱く、ピアスを付け替えるだけでも不安になる。麻酔の必要性に対する自分と娘の見方はあまりに違う。自分は患者制御用以外では麻酔の必要性をあまり感じないが、その子は痛みでパニック状態にまでなり得る。それなのに、麻酔科医が「痛みにはどれくらい強いですか？」と尋ねるのを一度も見たことがない
  • 人生で、ニキビを潰しただけでもものすごく痛かった記憶があり、誰も教えてくれなかったので衝撃だった。痛みへの耐性と不安の相関が気になる
  • 育児関連の本を少し読んでみることを勧める
  • 痛みへの耐性が高いのは生まれつきで、娘は遺伝ガチャに勝てなかっただけだという説明には疑問がある
• nerve growth factor 阻害剤である tanezumab について、痛みは和らぐが、関節炎患者が痛みを感じないために関節をさらに使ってしまい、かえって状態が早く悪化したことがあった。その後、低用量や条件付きの臨床試験も行われたが、FDA 承認は拒否された。この点は理解できるが、正直複雑な気持ちだ
  • 動物にとって痛みとは、身体の損傷を認識させるシグナルだ。もしそのシグナル（痛み）を消してしまえば、害が加わり続ける可能性があるという教訓だ
  • 一方で、古くからある aspirin は有効な鎮痛薬であるだけでなく、変形性関節症における軟骨消失を逆転させる効果もある 研究資料。心保護効果まである薬だ。胃への負担があるため代替薬が開発されたが、その代替薬は心筋梗塞や脳卒中など深刻な副作用を引き起こし（rofecoxib、valdecoxib など）、最終的には FDA が「non-aspirin NSAID は心筋梗塞、脳卒中のリスクを高める」と発表するに至った FDA 発表。いつか、バターの代わりにマーガリンを使った過ちのように、aspirin を置き換えようとした試みを再評価することになるのではないかと思う
  • FDA が医師と患者の間の合意（説明と情報提供）に介入することについて、自分は複雑な感情を抱かない。過度な慎重さによって生じる苦痛や不便は FDA の責任だという立場だ
  • 今後の研究では、さらに低用量で試すこともあるのではないかと思う。もちろん研究者たちはすでに十分考慮しているだろうが
• 記事のタイトルが理解できない。自分の診療記録を見ても、すでに非オピオイド鎮痛薬は複数存在している。gabapentin や ibuprofen を見てもそうだし、記事本文ですら ibuprofen と比較している。この新薬は「術後に適した鎮痛薬」という点以外は革新的とは思えず、むしろタイトルにはクリック誘導的な匂いがある。より良い paracetamol 程度なら十分歓迎すべき進歩だが、「世界初」という肩書きは誇張だ
  • gabapentin は抗けいれん薬であり、ibuprofen と paracetamol は抗炎症薬だ。これらには疼痛抑制効果はあるが、技術的には「鎮痛薬」ではないので記事タイトルは正しい
  • The New Yorker に最近、この話題を非常にうまく説明した記事があった 記事リンク
• 著者（記事執筆者）が、NSAID や paracetamol（acetaminophen）がすでにあるにもかかわらず、あえてあのようなタイトルを選んだのが興味深い。自分が何か見落としているのかと考えた。（追記）隣のコメントで疑問が解けた。NSAID は非ステロイド性抗炎症薬のことだった
• kratom（ミトラガイナ・スペシオサ）の話がこうした議論でいつも抜け落ちているのには毎回驚く。強力な鎮痛薬であるだけでなく、オピオイド離脱症状の緩和にも役立つ。アメリカではまだ部分的に合法で、複数の国では娯楽目的で使われ得ることから徐々に禁止や規制が増えている。オピオイドのような強烈な陶酔感はなく、依存性も低いとされている。製薬会社のインセンティブ不足のせいで、植物由来の薬が十分に研究・活用されていないのは残念だ
  • kratom はオピオイド系であると指摘
• ミスリーディングなタイトルだ。オピオイドでない鎮痛薬の系統はすでに少なくとも2種類以上、長年使われている 鎮痛薬 Wikipedia
  • タイトルは誤解を招くものではないと思う。ただし文化的な言語差かもしれない。国によっては painkiller という言葉を「強い」鎮痛薬だけに使い、ibuprofen のようなものは含めない。そのため、自分はすぐに「非オピオイド系の強力な疼痛遮断薬」を思い浮かべた
  • クリックベイトではあるかもしれないが、非常に普遍的なテーマなので多くの関心を集めるのも事実だ。「この秘密を医者は隠したがっている」のようなタイプの悪質なクリックベイトとは区別できる
• 今回の記事で言及された新薬の第2相試験結果があまり良くなかったという内容の記事を共有する 関連記事。ヨーロッパではすでに metamizole で術後痛をコントロールしているが、新薬 suzetrigine が metamizole より効果的なのか気になる
• 実際に処方されるようになって初めて結果がわかるのだと思う。「依存性のない」鎮痛薬がどんな結果をもたらすのか見たければ、ドラマ Dopesick を勧める