初の非オピオイド鎮痛薬
(worksinprogress.news)- 術後の痛みの緩和は長らくオピオイドに依存してきたが、FDAが2025年1月にVertex PharmaceuticalsのJournavx(suzetrigine) を承認し、代替手段が生まれた
- オピオイドは脳のmu opioid receptorを介して痛みのシグナルを抑制すると同時に報酬回路を刺激し、一部の患者に依存、耐性、離脱、呼吸・心拍抑制のリスクを残す
- Journavxは中枢神経系ではなく末梢の侵害受容器にあるNaV1.8ナトリウムイオンチャネルを選択的に遮断し、痛みのシグナルが脳へ上がる前に止める
- VertexはE-VIPRで1日50,000件以上をテストし、数百万の分子をスクリーニングしたうえで、2018〜2022年のVX-150、VX-128、VX-961の失敗を経てVX-548をsuzetrigineとして開発した
- まだ慢性疼痛には承認されておらず、オピオイド-アセトアミノフェン配合薬より優れているわけでもないが、オピオイド使用を減らすための現実的な次の選択肢になった
なぜ新しい鎮痛薬が必要だったのか
- 19世紀に麻酔が登場した後も、術後の痛みの緩和は長らくオピオイドに依存してきた
- オピオイドは速く強力で幅広く作用したが、依存と過量摂取の問題を何十年にもわたって残した
- 2025年1月、FDAはVertex PharmaceuticalsのJournavx(suzetrigine)を承認した
- 術後疼痛の治療に適した初の非オピオイド鎮痛薬である
- 臨床試験では、オピオイドに関連する薬物乱用、耐性、離脱の兆候は見られなかった
オピオイドが痛みと報酬回路に作用する仕組み
- オピオイドは主に組織損傷によって生じる侵害受容性疼痛(nociceptive pain) の治療に使われる
- 組織損傷は侵害受容器(nociceptor)を活性化する
- 侵害受容器は脳と脊髄へシグナルを送り、脳が局所的な痛みの感覚を作り出す
- 従来のオピオイドはケシ由来のアヘン成分を模倣し、脳を含む中枢神経系のmu opioid receptorに作用する
- 受容体に結合すると、損傷部位の侵害受容器から上がってくる痛みのシグナルが抑制される
- 組織損傷があっても脳が痛みの感覚を作れないようにする
- 人体もエンドルフィンのような天然オピオイドを作るが、処方オピオイドより弱く短く作用する
- 天然オピオイドは速やかに分解され、局所にとどまり、短く制御された形で放出される
- 処方オピオイドはより高用量で脳を満たし、数時間とどまる
- オピオイドは痛みを減らすだけでなく快感も引き起こす
- 報酬回路のmu opioid receptorが活性化するとGABA分泌が減少する
- GABAがドーパミン産生ニューロンをあまり抑制しなくなり、ドーパミンが増加する
- 適切に処方された合成オピオイドはほとんどの患者で大きな問題にならないが、一部の患者は遺伝的要因や不適切な投与によって強いドーパミン上昇と幸福感を経験することがある
- 慢性的な使用が続くと天然オピオイドの産生が減り、受容体が鈍感になる
- 患者は正常に感じるためにより高い用量を必要とする耐性を持つようになる
米国でオピオイドが規制物質になるまで
- 19世紀にはモルヒネ、コデイン、ヘロインが作られ、皮下注射器も発明された
- 世紀転換期のボストンでは、調剤された処方箋の15%がオピオイドだった
- 生理痛から子どもの咳までさまざまな症状に使われた
- 米国人最大300,000人、人口の0.5%がアヘン中毒者と推定された
- 州ごとの麻薬禁止法が増え、医療界でも依存性薬物を自由に提供する慣行が懸念されるようになった
- 1914年、Harrison Narcotic Actが成立し、アヘンとアヘン製剤は米国初の規制物質となった
Journavxの末梢標的アプローチ
- Journavxはオピオイドのように中枢神経系の中で作用せず、末梢の侵害受容器にある特定のナトリウムイオンチャネルを標的にする
- ナトリウム、カリウム、カルシウムのイオンチャネルはニューロン膜に埋め込まれた小さな扉のように働く
- 扉が開くとイオンが出入りし、ニューロンが発火する
- 電気シグナルが次の細胞へ伝達される
- 侵害受容器には主にNaV1.7、NaV1.8、NaV1.9の3種類のナトリウムチャネルがある
- suzetrigineはNaV1.8を選択的に遮断し、侵害受容器が痛みのシグナルを脳へ送るのを防ぐ
- オピオイドが脳で痛みシグナルの受信を阻むのに対し、Journavxはニューロンでの痛みシグナル伝達を阻む
- 上から下へ痛みを抑えるのではなく、下から上へ痛みを減らす方式だ
- NaV1.8は中枢神経系にはほとんど存在しないため、suzetrigineは脳に有意な作用を及ぼさない
- オピオイドが引き起こす幸福感は生じない
- 依存や乱用、呼吸・心拍抑制といったオピオイド特有の副作用を避けられる
痛みの標的発見が難しかった理由
- 痛みは明確な単一の生物学的原因を持つ病気ではなく、複雑に重なり合う経路から生じる広い症状である
- 多くの痛み経路は血圧、免疫反応、呼吸といった必須の生理機能と絡み合っている
- 付随的な損傷なしに遮断できる標的を切り分けるのは難しい
- TRPV1は代表的な失敗例である
- カプサイシン受容体とも呼ばれ、辛い食べ物を食べたときに感じる痛みに関与する
- 臨床試験でTRPV1阻害薬は痛みを減らしたが、体温調節を妨げた
- ある試験参加者は華氏104度の発熱が数時間続いた
- 神経成長因子阻害薬のtanezumabも問題を示した
- 変形性関節症のような炎症性疼痛を減らした
- Phase III試験で急速に進行する変形性関節症という副作用が現れた
- 痛みが減った関節を患者が使いすぎ、損傷が早まった可能性がある
- FDAは最終的に承認に反対した
- 痛みは過度な苦痛をもたらす一方で身体の重要な警告信号でもあるため、鎮痛薬の開発ではその警告機能を選択的に維持しなければならない
NaVチャネルの発見とNaV1.7の挫折
- Vertexは歴史的にイオンチャネルを標的にする薬の開発に注力してきた
- イオンチャネルは細胞シグナル伝達で大きな役割を果たす
- イオンチャネルに作用する化合物は大きく速い生理効果を生み出せる
- 2000年代初頭、2人の研究者が独立してNaVナトリウムチャネルと痛みの経験との関連を発見した
- Yale医科大学のStephen Waxmanは、Alabamaのerythromelalgia、いわゆる「Man on Fire」症候群の患者を研究した
- 患者はセーターや靴を着用する程度のわずかな温かさでも、強い焼けつくような痛みを感じた
- Waxmanはこの現象を、NaV1.7チャネルの生成に関与するSCN9A遺伝子変異と結びつけた
- St. James’s University Hospital in LeedsのGeoff Woodsは、特定のPakistaniコミュニティで先天性無痛症を観察した
- これもSCN9A遺伝子変異と結びついていた
- 該当する人々は痛みを感じない点を除けば正常であり、強力な薬剤標的検証の事例となった
- しかしNaV1.7阻害薬は臨床試験で疼痛緩和に失敗した
- NaV1.7の先天的欠損は、痛みシグナルそのものを消すのではなく、enkephalinという天然の鎮痛物質の産生を増幅することが明らかになった
- この効果を薬で再現するにはチャネルを完全に遮断する必要があり、現実的ではなかった
NaV1.8へ方向転換した開発
- 研究者たちは、もう1つの有望なチャネルであるNaV1.8へ関心を移した
- 2015年には、不整脈と突然の心臓死を特徴とするBrugada syndromeの患者も、NaV1.8をコードする遺伝子変異を持つことが判明した
- それでもNaV1.8は有望な標的であり続けた
- Woodsの研究は、NaV1.8変異が痛みシグナルに影響するという遺伝学的根拠を示した
- University of Alcaláの研究者たちは、NaV1.8チャネルを持たないように改変したマウスが、損傷後に自発的な神経活動をほとんど示さないことを確認した
- NaV1.8は脳ではなく末梢神経系にほぼ限定して存在し、中枢副作用を抑えられる可能性があった
Vertexのスクリーニングと最適化プロセス
- Vertexの研究チームはNaV1.8阻害薬を探すためにNegulescuのE-VIPR技術を使用した
- 1日50,000件以上をテストできた
- NaV1.8を遮断しながら他のイオンチャネルには影響しない化合物を見つけるのに使われた
- 人体には9種類の電位依存性ナトリウムチャネルが知られている
- 各チャネルは高速な開閉や電圧感受性において固有の特性を持つ
- 適切に選択的な薬を見つけるために大規模スクリーニングが重要だった
- Vertexは有望な分子ファミリーを見つけるまで10年間で数百万の化合物をスクリーニングした
- その後さらに10年をかけて、効力と選択性を最大化するために数万件のスクリーニングを行った
- 2018〜2022年には3世代のNaV1.8阻害薬開発が中止された
- NaV1.7、TRPV1、神経成長因子阻害薬とは異なり、NaV1.8経路全体には致命的な欠陥が見つからなかったため、研究は継続された
VX-548からJournavx承認まで
- 反復的な開発プロセスにより、以前の候補よりはるかに選択性と強力さに優れたVX-548が生まれた
- 2022年、2件のPhase II概念実証研究で肯定的な結果が得られた
- 2024年のPhase III試験では、VX-548が急性疼痛の治療に有効で、副作用が少ないことが確認された
- FDAはVX-548、のちのsuzetrigineにFast TrackおよびBreakthrough Therapy指定を与えた
- 重要な医薬イノベーションの開発と審査を迅速化するための手続きである
- 2024年7月30日、FDAはVertexの新薬承認申請を受理し、優先審査対象に分類した
- ちょうど6か月後の2025年1月30日、FDAが承認した
- suzetrigineはJournavxのブランド名で販売される
- 急性疼痛治療用として初の非オピオイド鎮痛薬となった
限界と実際の使用位置
- Journavxは万能の解決策ではない
- 米国人の20%以上が抱える慢性疼痛の治療にはまだ試験・承認されていない
- 臨床試験参加者の85〜98%が女性だった
- 女性参加者の比率は、鎮痛薬試験で一般的な手術モデルに関連している
- bunionectomyやabdominoplasty、いわゆる「tummy tuck」のような手術モデルがよく使われる
- これらの手技は圧倒的に女性に多く行われる
- 2022年以降、超党派のNo Pain ActはMedicareおよびその他の政府医療保険に対し、外来手術環境でこの系統の薬剤をカバーするよう求めている
- 民間保険の補償はまだ流動的である
- 保険がなければJournavxの1週間分は約230ドルである
- 低用量のオピオイド-アセトアミノフェン配合薬は10〜20ドル程度である
- Journavxは臨床試験でオピオイド-アセトアミノフェン配合薬より優れてはいなかった
- suzetrigineのPhase III試験に参加した麻酔科医のTodd Bertochは、この薬をオピオイドの完全な代替ではなく、オピオイド使用を最小化するための第一歩に近いものと見ている
- paracetamolとibuprofenで十分でない場合、今後は弱〜中等度のオピオイドの代わりにJournavxを次の選択肢として処方できる
今後の開発方向と積み重ねられた投入
- Vertexの科学者たちは、より強力で選択性の高いNaV1.8遮断薬を見つけるためにスクリーニングと反復開発を続けている
- NaV1.7阻害薬との相補性も調査中である
- 糖尿病性末梢神経障害に対するsuzetrigineのPhase III臨床試験が進行中である
- この適応症には慢性疼痛が含まれる
- Journavxは27年、数十億ドル、数百万分子のスクリーニングの成果である
- 数十匹のサルとマウス、2,400人を超える手術患者のデータが開発に投入された
- 成果物は1錠50mgの青い錠剤である
- Vertexは、進みは遅く漸進的で、しかも頻繁な挫折を伴う開発に資金を出し続け、その結果、初の非オピオイド鎮痛薬が承認された
1件のコメント
Hacker Newsの意見
アセトアミノフェン／パラセタモールやイブプロフェンも日常的には「鎮痛薬」と呼ぶが、この薬は別系統で、オピオイド級の鎮痛効果を一部の副作用なしに出せるという点が驚き
術後のような状況で使える初の非オピオイド鎮痛薬であることが核心
ヘルニア手術のあとにこういう薬があればよかったと思うし、そのときオピオイドで起きる便秘は本当に避けたかったはず
64歳になった今年になってようやくこれをちゃんと知ったし、以前は米国の薬局に行くたびに、なぜパラセタモールが見つからないのか混乱していた
多くの国では metamizole が術後疼痛の第一選択薬として使われている
ただし metamizole はごくまれに無顆粒球症を引き起こす可能性があり、集団の遺伝的構成によってリスクが変わる可能性があると疑われている
そのため、ある国では禁止されている一方で、別の国では一般用医薬品として買える状況を説明できるかもしれない
去年腎結石を経験したが、これまで経験した中で圧倒的に一番痛く、オピオイド系鎮痛薬をもらって便秘になった
それを解消しようと種抜きプルーンを食べたら、1つが種の抜けていないプルーンで、結局歯が損傷した
もともと弱い歯だったので、インプラントに替える必要はあった
Ketorolac は非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）だが、胃にはそれほど強い負担をかけない代わりに、腎臓にはかなり負担がかかる
ただし用法を守らなかったり、代謝がうまくいかない体質だったりすると危険な薬
一度に2錠飲んではいけないほど治療域が狭く、腎不全・消化管出血・生命を脅かす副作用につながり得る
新しい鎮痛薬がこれより優れているというのは信じにくく、より危険性が低い可能性はあっても、より効果的かはかなり疑わしい
https://medicalxpress.com/news/2025-06-acetaminophen-discove...
ここのタイトルは「初の非オピオイド鎮痛薬」より、「初の非オピオイド侵害受容性疼痛鎮痛薬」のほうがよさそう
侵害受容性疼痛は実際の組織損傷による痛みで、頭痛や炎症のような神経障害性疼痛とは異なる
そうした場合には、非オピオイドである非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を服用できる
https://www.iasp-pain.org/resources/terminology/
定義が変わった可能性はあるが、炎症は侵害受容性疼痛の一例であり、NSAIDは炎症を抑えることで痛みを緩和する
ほとんどの組織損傷も炎症を伴う
一方で神経障害性疼痛は神経そのものの損傷によって生じるもので、坐骨神経痛やその他の神経絞扼を経験した人に聞けばわかるように、NSAIDはこれにはまったく役に立たない
一方で、ほぼ誰でも夕方のニュースやソーシャルメディアで opiates という言葉は聞いたことがあるはず
医療界は、人によって痛みへの耐性が違うという点をもっと真剣に受け止めるべきだと思う
妻と娘、私はかなり痛みに強いほう
興味本位で虫歯治療のときに麻酔を断ったこともあるし、腹部手術の前には一部の鎮痛薬も断った
埋伏親知らずを抜いたときを含め、術後にオピオイドを飲んだことはない
一方でもう一人の子はとても弱く、ピアスを付け替えるだけでも不安がる
私が麻酔を使うやり方と、その子に必要なやり方はまったく違う
私は患者を動けなくすること以外に、なぜ麻酔が必要なのかよく納得できないが、その子は痛みで完全なパニック発作に陥ることもある
それなのに、麻酔科医が「痛みにどれくらい強いですか？」と尋ねるのを見たことがない
今では低い痛み耐性と不安の相関が気になってきた
tanezumab のような神経成長因子阻害薬の事例は厄介です
tanezumab は変形性関節症のような炎症性疼痛を軽減しましたが、第3相試験で急速進行性変形性関節症という不運な副作用が明らかになりました
研究者たちは、患者の痛みが軽くなったことで関節炎のある関節を使いすぎ、その結果、損傷が早まったのだろうと仮定しました
その後、より低用量で制限条件を付けた追加試験も行われましたが、FDA は最終的に承認に反対しました
理解はできますが、同時に本当に歯がゆいところです
警告旗としての痛みを取り除けば、損傷は続きます
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03785...
これに心保護効果まで考慮すると、さらに大きいです
ところが、一部の人には胃腸への負担があり得るという理由で、さまざまな重い副作用、さらには心臓発作や脳卒中まで含む代替薬が開発されました
rofecoxib、valdecoxib などの薬がその例です
10年前、FDA も「非アスピリン NSAID は心臓発作と脳卒中のリスクを高める」という全面的な勧告を出しました
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-d...
いつか、アスピリンをこうした薬に置き換えようとした試みを、バターをマーガリンに替え、飽和脂肪をトランス脂肪に替えたことを振り返るように見ることになる気がします
過度な慎重さによって生じた痛みや苦しみに対して、その機関は何の責任も負いません
もちろん、すでに検討され、反映されているでしょうが
タイトルが紛らわしいです。自分の病歴だけ見ても、非オピオイド鎮痛薬はいくつかあります。Gabapentin もありますし、イブプロフェンもあります
しかも記事自体もイブプロフェンと比較しています
「パラセタモールとイブプロフェンでは痛みの緩和が十分でない場合、今では Journavx を弱〜中等度のオピオイドの代わりとなる次の代替治療として処方できる」というような話です
「術後痛の治療に適している」という部分は、より良いタイトルのために切り捨ててよい内容ではありません
冒頭文のクリックベイト臭が強くなるだけです
これはより優れたパラセタモールに近いもので、素晴らしく必要な薬ではありますが、世界初ではありません
痛みを減らす効果はありますが、技術的には「鎮痛薬」ではありません
なのでタイトルは正しいと思います
https://www.newyorker.com/magazine/2025/06/02/the-radical-de...
NSAID とパラセタモール、つまりアセトアミノフェンがすでにあるにもかかわらず、筆者がこのタイトルを選んだのは興味深いです
後者は記事でも言及されていますが、オピオイドとの併用という文脈でしか出てきません
私は何か見落としているのでしょうか？
追記：兄弟コメントで答えが得られました
[1]: Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
こういう話で Kratom がもっと頻繁に出てこないのは、いつも驚きです
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitragyna_speciosa
強力な鎮痛薬であるだけでなく、オピオイド離脱の管理にも役立ちます
米国ではまだ摂取がある程度合法だと理解していますが、他の国々は程度の差こそあれ禁止の方向に動いています
気分転換目的で使えるためですが、オピオイドほど強い多幸感を生むとは知られておらず、依存性はあり得ます
ただし、離脱症状がオピオイドほど重いとは見なされていません
全体として、残念ながら研究が不足しており、あまり使われていない薬だと思います
製薬会社に植物性医薬品を研究するインセンティブが少ないことを考えると、驚きではありません
これはクリックベイトです。昔から使われている非オピオイド鎮痛薬の系統が少なくとも2つはあります
https://en.wikipedia.org/wiki/Analgesic
“painkiller” という言葉は強い痛みの緩和にだけ使われ、イブプロフェンのようなものは含まない感じです
なので私はすぐに、単なる痛み緩和薬ではなく非オピオイド疼痛ブロッカーを思い浮かべました
この記事では第2相試験の結果があまり良くなかったとしています
https://www.painnewsnetwork.org/stories/2024/12/23/more-lack...
このスレッドの他の人も言っているように、欧州にはすでに術後痛に使う metamizole があります
suzetrigine が metamizole より有効なのか知っている人はいますか？
薬理学に私より詳しい人が、suzetrigine が高用量の ambroxol とどう比較されるのか説明してくれないだろうか？
どちらも Nav1.8 遮断薬だが、ドイツでは ambroxol を大量に、安く、一般用医薬品として購入できる
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6494067/