睡眠研究が新たな睡眠時無呼吸症向け薬剤へとつながる
(temertymedicine.utoronto.ca)- Richard Hornerによる30年にわたる睡眠呼吸研究が、閉塞性睡眠時無呼吸症の神経・筋メカニズムを狙った新薬開発へとつながった
- 閉塞性睡眠時無呼吸症は世界の成人16億人に影響していると推定され、カナダでは4人に1人以上が該当するとみられている
- REM睡眠中のノルアドレナリン低下とムスカリン受容体の作用が、舌の筋緊張を下げて気道閉塞を引き起こす可能性がある
- AD109は、ノルアドレナリン濃度を高める薬剤とムスカリン受容体遮断薬を組み合わせた、毎日服用する経口治療薬である
- 第3相無作為化臨床試験で、AD109服用者はプラセボ群より気道閉塞が少なく酸素濃度が高く、CPAPの代替となる可能性が高まった
睡眠時無呼吸症と研究の背景
- University of TorontoのRichard Horner教授は、睡眠中の呼吸を制御する神経・筋・メカニズムを30年間研究してきており、その研究が新たな睡眠時無呼吸症治療薬の開発へとつながった
- HornerはUniversity of Toronto Temerty Faculty of Medicineのmedicineおよびphysiologyの教授で、閉塞性睡眠時無呼吸症のように睡眠中の呼吸過程が破綻した際に何が起こるのかを研究している
- 新薬は、Horner研究チームが睡眠時無呼吸症の主要因として特定した2つの経路を標的としており、最近の第3相臨床試験で良好な結果を示した
- 睡眠時無呼吸症では、睡眠中に上気道の筋肉が繰り返し虚脱し、たびたび呼吸停止が起こる。治療しない場合、長期的には高血圧、心疾患、代謝疾患、認知障害のリスクが高まる可能性がある
- 患者は一晩に何百回も目覚めることがあるが、必ずしもそれを自覚しているとは限らず、その結果、眠気に加えて一晩中、脳と体が継続的な酸素不足にさらされることになる
- 2024年のCanadian Journal of Public Healthの研究によると、カナダ人の4人に1人以上が閉塞性睡眠時無呼吸症を有すると推定される一方、慢性疾患患者のうち正式な診断を受けている割合は10%未満だった
- 睡眠時無呼吸症は世界の成人16億人に影響していると推定されている
眠っている気道はどう機能するのか
- Hornerの睡眠研究は1990年代初頭、University of Londonでの博士課程で始まり、彼は英国初期の睡眠研究室の1つで働いていた
- University of Torontoの睡眠研究の強みは、HornerがTorontoに移り、Eliot Phillipsonのもとで博士研究員として研究するきっかけとなった
- Eliot PhillipsonはUniversity of Torontoの臨床医学者で、1978年に呼吸障害研究のため北米初期のヒト睡眠研究室の1つを設立した
- HornerはUniversity of Pennsylvaniaで2度目の博士研究員期間を終えた後、1997年にUniversity of Torontoの教授として戻った
- 当時のモデルの多くは睡眠に似た行動を模倣するだけだったため、Hornerの最初の目標は、睡眠と呼吸をより効果的に研究できる新たなツールとモデルを作ることだった
- Horner研究室は、自然睡眠中の呼吸筋活動を制御する主要な脳内化学物質と受容体を特定するモデルを切り開いた
2つの重要な発見
- 2006年、Horner研究チームは、覚醒状態および特定の睡眠段階で舌の筋肉を活性化するうえでノルアドレナリンが重要であることを初めて確認した
- 舌は発話や嚥下に重要であるだけでなく、肺へ向かう気流を維持するうえで最も大きく影響力のある上気道筋でもある
- 夢が最も多く現れ脳活動が高いREM睡眠中には、脳内のノルアドレナリン濃度が低下し、その結果として舌の筋緊張が下がり、一部の人では呼吸困難が生じる
- 2013年、研究チームは、ムスカリン受容体と呼ばれるタンパク質群がREM睡眠中の舌の動きを抑制するという、もう1つの重要な発見を発表した
- 研究チームが薬剤でムスカリン受容体を遮断すると、舌の筋肉は強く活性化された
AD109と第3相臨床試験の結果
- Horner研究室の発見は、睡眠時無呼吸症の2つの主要因、すなわちノルアドレナリンによる「go」シグナルの喪失と、ムスカリン受容体が媒介する「stop」シグナルを明らかにした
- この2つのシグナルは連動して働き、睡眠中の舌の動きを妨げ、呼吸を阻害する
- Horner研究室による神経回路のマッピングは、Bostonの研究者たちが開発した新治療薬AD109の土台となった
- AD109は、睡眠時無呼吸症に寄与する2つの経路を狙う毎日服用の経口薬で、ノルアドレナリン濃度を高める薬剤とムスカリン受容体を遮断する薬剤を含む
- 最近発表された第3相無作為化臨床試験では、軽症から重症までの睡眠時無呼吸症患者のうち、AD109を投与された人はプラセボ投与者より気道閉塞が少なく、酸素濃度も高かった
- AD109を服用した参加者は、睡眠1時間あたりの呼吸停止または極端な低呼吸イベントが平均で4回少なかった
CPAPの限界と代替の可能性
- 現在、睡眠時無呼吸症に最も一般的に処方される治療はCPAP療法で、一定の空気圧を供給する機械につながったマスクを装着して眠る方法である
- CPAPは非常に効果的だが、多くの人にとって不快で煩わしく、継続使用が難しい
- AD109が規制当局の承認を得れば、CPAPに耐えにくい人にとって有力な代替となる可能性がある
- HornerはAD109の開発に直接関与していないが、基礎科学研究が臨床治療へと広がる結果は予想していなかった
- Hornerの研究は1998年からCanadian Institutes of Health Researchの継続的支援を受けている
1件のコメント
Hacker Newsの意見
日中に元気が出ず、疲れていて、夜に何度も目が覚め、寝ても疲れが取れないなら、睡眠時無呼吸症候群の症状についてもっとよく知っておく必要がある
治療していない睡眠時無呼吸症候群は、長期的には脳への酸素不足の問題だけでなく、うつ、失職、基本的な生活機能の低下の可能性も大きく高める
ここ数年、こうした症状を何気なく口にした4人に検査を勧めたところ、全員が中等度から重度の睡眠時無呼吸症候群と診断された
検査は簡単で安価であり、100ドル以下のキットもあって、指先モニターと体に貼るECGステッカー数枚で数晩測定する方式だ
陽性ならCPAPの処方も受けられる
CPAP治療はこうした症状をなくすのに非常に効果的で、MRI上で灰白質が回復するには約1年かかるが、脳損傷の回復にも役立つ
過体重や肥満なら、GLP-1も睡眠時無呼吸症候群に対してほとんど奇跡のような薬であることが証明されている
本文の研究のように平均AHIを4下げる程度では大半は完治が難しいが、Zepboundのような薬は約1年の使用後に半数以上で睡眠時無呼吸症候群が消えたという結果がある
ただし体重が唯一の原因ではないため、全員に効くわけではないが、最も一般的な原因であるのは確かだ
一部の専門クリニックや個人病院は睡眠時無呼吸症候群を現金収入の手段のように扱っていることがある
睡眠検査の採点は理論上は厳格なルールがあるが、実際には検査者や機関ごとに差があり、そこを利用してより多くの治療や機器を押し付けるところもある
最初の検査で点数が十分高く出なければ再検査を強く勧めたり、保険会社が陰性の再検査への支払いを拒否し始めると自己負担に切り替えたりすることもある
良いクリニックは、睡眠時無呼吸症候群がない人やPAP機器の利益が大きくない人にも、そのように伝えてくれる
体重関連のケースでは、長期的には体重管理が最善かもしれないとも教えてくれるが、一部のクリニックは終わりのない管理を続けさせるためにそれを言わない
処方する睡眠専門医に代替手段があまりないため、自然と出される標準治療になっている
そのため、睡眠の質について軽く話しただけなのに月単位でレンタルするCPAP機器の話につながったのも驚くことではなく、自分にもほぼそうなりかけた
睡眠時無呼吸症候群の治療前と治療後で自分の人生をはっきり分けられるし、いつもひどく疲れている状態が普通だとは知らなかった
アプリのグラフが一晩中の正確な数値を示してくれるので、酸素が何回、どれくらいの時間低下したかを見ることができる
正式な検査ほど良くはないが、感触をつかむには十分で安価だ
この薬はAHIを4下げるだけなので、ごく軽度の睡眠時無呼吸症候群しか完治できなさそうだ
それ以外では、CPAPと併用する補助治療として最も有用に見える
睡眠時無呼吸症候群への認識を高めるのにも役立つかもしれない
まず薬を使ってみて、変化がなければCPAPを試すという形だ
重度の閉塞性睡眠時無呼吸症候群があり、身長6フィート・体重210ポンドだが、CPAPを使っていて今では強く勧めたい
試す人の助けになりそうなコツはこんな感じだ
給水タンク付きのCPAP機器を使って、強制的に送られる空気に湿気を持たせるべきだ
水が切れると鼻が乾いて目が覚める
Afrinのような習慣性のある薬ではなく、安価でシンプルなArm & Hammer Simply Salineのような鼻用生理食塩水スプレーを使うとよい
ベッドではシャツを着て、ホースをシャツの中に通すと寝返りで外れにくい
できれば上半身を高くして寝るのもおまけのコツだ
CPAPのぎこちなさに耐えられるなら、本当にずっと楽になる
初めてきちんと装着して寝たとき、午前4時45分に完全にすっきりして目が覚め、重い荷物が下りたようだった
耳鼻咽喉科の診察、保険でCPAPを受けるための在宅睡眠検査、CPAPでは眠れないという一連の過程をすべて経て、何年もかけて姿勢と呼吸を改善し、睡眠時無呼吸症を解消した。
ストレートネックがあったり、鼻呼吸に慣れていなかったりするなら役に立つかもしれない。
多くの場合は構造的な問題だと考えられているのに、そうした問題に手術をしたり、脳内化学を変える薬を使ったりするのは少し奇妙だと思う。
試してみたいなら、James Nestorの本 Breath を読むか、呼吸法を含むヨガをするか、理学療法士に会ってみるとよい。
こうした構造的な問題を直すには時間がかかるが、練習だけで鼻、口蓋、顎の形まで実際に変えられる。
簡単な練習としては、まっすぐ座って体をリラックスさせ、鼻から息を吸いながら、その呼吸が鼻を通って頭蓋骨の下、首、背骨の下の方まで下りていく感覚を追うこと。
実際に空気がその部位を通るわけではないが、おおよそその経路に沿って感覚の流れが感じられるはず。
吐くときは逆方向にその流れをたどればよい。
この流れに集中すると、首と背中が自然に少し伸び、とても自然で気持ちよく感じられるはず。
体をリラックスさせたまま、首と背中がこの流れに合わせて整うように任せればよく、続ければ姿勢と呼吸の改善に役立つ。
基本的にはプラーナーヤーマ／ヨガ呼吸のエクササイズ。
痛みを感じたら中止して、理学療法やハタヨガの指導者を探して案内を受けた方がよい。
以前は死にかけの象のようにひどいいびきをかいていたが、この運動だけを何年も続けたら徐々によくなり、今では静かに眠れる。
反論のための反論ではないが、睡眠時無呼吸症で苦しんでいる人に、呼吸運動だけで解決できると期待させたくはない。
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/central-sleep...
彼が変人だとか完全に間違っているという意味ではないが、私たちが呼吸を間違ってしているという考えは本当に可能性が低そうに思える。
呼吸の仕方は別に習わなければならないものではない。
本の教訓の多くは応用可能で学ぶ点も多いだろうが、著者が尊敬されるジャーナリストだと知っていても、かなりの部分は疑似科学っぽい感じだった。
この分野を私よりよく知る人がきちんと検討した内容を聞いてみたい。
口テープと鼻腔拡張器を使ったが、結果は似ているように見える。
機械的な介入なしに運動だけでやり遂げたという点が印象的。
だから年を取ってからでも昼の呼吸をよりよく訓練できるし、それが睡眠を改善する。
もちろん、誰もが非効率な呼吸をしているわけではないが、自分で認識している以上にそういう人は多いと思う。
さまざまな文化的伝統に呼吸修練があり、今まで残ってきたのには理由がある。
ただ、こうしたことは必ずしも収益性があるわけでも、医師の時間を使うに値する仕事でもないので、自分でやるかセラピストを探す必要がある。
口腔筋機能療法士と姿勢療法士にとても助けられた。
Wim Hofの呼吸法も同じような形で役立つと思うのか気になる。
たまにやるが、毎回とても気分がよくなる。
私の経験を共有すると、睡眠時無呼吸症が出始めていたように思う。
理由もなく何か恐ろしいことが起きているような感覚で突然目が覚めることがあり、最もひどいときは真夜中に説明のつかない恐怖感で目覚め、落ち着くまで30分かかった。
もっと一般的には、子どもの頃から夜の一部は口を開けて寝ていて、朝になると口がひどく乾いていた。
今では薬なしで、2つの簡単な方法で解決した。
昼間は激しい運動中でない限り常に鼻だけで呼吸するよう意識し、夜は口テープで一晩中口を閉じている。
口にテープを貼り始めてからはよく眠れるようになり、夜間パニックももう起きなくなった。
最初はテープのせいで口が閉じたままなのが怖かったが、すぐ慣れて、今ではほとんど意識しない。
だから明らかに関連があると思っている。
1時間あたり4回減少なら、軽度の睡眠時無呼吸症には役立つかもしれない。
ただし、中等度や重度の睡眠時無呼吸症には不十分。
成人のAHI重症度基準は、正常が5回未満、軽度が5〜14.9回、中等度が15〜29.9回、重度が30回以上。
記事によれば、Horner研究室はこの一般的な疾患につながる神経回路をマッピングし、それをもとにボストンの研究者たちが睡眠時無呼吸症に寄与する2つの経路を標的にした新治療薬AD109を開発した。
毎日服用する経口薬で、ノルアドレナリン濃度を上げる薬と、ムスカリン受容体を遮断する薬の2種類が含まれている。
最近発表された第3相無作為化臨床試験では、軽度〜重度の睡眠時無呼吸症患者のうちAD109を投与された人は、プラセボ群より気道閉塞が少なく、酸素値が高かった。
ただし平均すると、睡眠1時間あたり呼吸が止まる、または非常に浅くなる事象が4回減った程度。
最後の検査では1時間あたり48回だったので、4回減っても私にはあまり大きな助けにならない。
CPAPは本当に効果的なので第一選択治療であり続けるだろう。
それでも必要なのに使えないなら、何もせず全部受けるより、1時間あたりの事象回数が減る方がよいと思う。
この場合は改善がないよりはまし。
しかも、初期のブレークスルーになった薬の後で多くの薬が改良されていくものなので、より多くの人がいつかCPAPから解放されるかもしれないという希望を与えてくれる。
CPAPは人生を変えたが、いつかもう必要なくなるあらゆる可能性に期待している。
私には睡眠時無呼吸はない。
ひどいいびきでも血中酸素濃度が大きく下がるわけではないが、それでも生活に大きな影響があった。
結婚後の新婚旅行の最初の夜は、妻が眠れるように私が一晩中起きていた。
しかもあまりにうるさく、自分の聴力まで損なう危険がある。
CPAPは何をしても結局寝ぼけてマスクを外してしまい、大失敗だった。ようやく妻の隣で眠れるかもしれないと期待していただけに、とてもつらかった。
口腔内装置も試したが、パニック状態で目が覚めたり、えずいたりした。
今残っている選択肢は、高額な手術を自費で受けることだけだ。
公的医療制度では、無呼吸を引き起こさない重度のいびき治療は対象外で、民間保険でも最も高額な部分は除外される。
手術はいつものことだが成功の保証はなく、全身麻酔そのもののリスクもある。
だからこの薬は本当に歓迎したい。
効果と安全性が今後も証明され続けることを願う。
構成は、HomeAssistant/AppDaemonのようなスマートホームコーディネーター、Aqara FP2のような在室検知センサー、Phillips Hueのようなスマート照明、Kasa ESP25P4のようなスマートプラグ/電力計、そしてロジック記述用のClaude Codeだ。
アラームは次の条件がすべて真のときに鳴る。
就寝時間帯（午後11時～午前6時）で、私がベッドにいて、少なくとも3分以上ベッドにいて、就寝時間帯にCPAPを装着していたこと（3分間にわたり消費電力が10W超）が確認できる場合だ。
このシステムを回避するには家の反対側にあるデスクトップまで歩いていかなければならず、その頃にはもう十分に目が覚めていて、マスクを外すようなばかなことはしない。
おまけのCPAP趣味として、Toshiba W04 SD Card/Wifi Transmitterを使ってHomeAssistantに無線でデータ収集もしている。
毎朝、列車にはねられたような気分で目が覚め、不安、うつ、慢性的な胸やけ、消耗があり、特に眠いのではなく覚醒しているのに疲れ切っている状態なら、Upper Airway Respiratory Syndrome（UARS）を調べることを強く勧める。
UARSは、睡眠時無呼吸という用語を作ったチームにいたChristian Guilleminault博士が作った用語だ。
彼はキャリアを通じて、睡眠中の呼吸障害の定義を、窒息レベルの睡眠時無呼吸から、覚醒を引き起こすすべての鼻腔抵抗へと徐々に広げていった。
若くて完全に健康でも、解剖学的構造がよくなければ、一晩中マイクロアラウザルが起きることがある。
若いので体が踏ん張って対処するが、その過程が消耗を生み、気道を再調整しようとして目覚めさせる。
本人はその覚醒を覚えていないが、このために不眠症を経験する人も多い。
大きな原因は、あまり発達していない顎の中に大きな舌が収まり、後ろに落ち込んで気道を狭めることで、Mallampati検査である程度見当をつけられる。
もう一つは狭い鼻腔だ。
昨年までは重度の睡眠時無呼吸があり、夜に8～9時間寝ても朝はたいてい疲れていた。
この12か月では、口テープと鼻拡張器を30日連続で継続して使ったあと、よくなったように見える。
かなり安価で、たしか20ドルほどだったので、ぜひ試してみることを勧める。
顔の毛を引き抜かない3M microporeテープを使い、鼻拡張器は「woody knows」という製品を使ったが、他のブランドでも同じようによく機能するかもしれない。
以前は周囲の人や自分の録音で確認できるほどひどいいびきだったが、今ではほとんどいびきをかかない。
いちばん重要なのは、今では7～7.5時間眠るだけで、たいていすっきり目覚められることだ。
以前はできなかったが、今では鼻だけで呼吸することもできるし、鼻だけでとても大きく息を吸えるので、運動中もそうしている。
ただし完璧ではなく、まだ口呼吸になることは多い。
実験として夜に口テープをまた貼り始めたが、思ったほど気にならない。
最近では、以前授業を受けた呼吸指導者が呼吸改善に効果があったとして勧めてきたので、mewingも調べ始めた。
口を常に閉じておくというMewの推奨とも関係があるようで、mewingの運動を試して呼吸がさらに良くなるか見てみるつもりだ。
ここでCPAPが多く言及されているのはもっともだ。
私に効果があったのはMJS（Mandible Jaw Splint）で、基本的には就寝中につけるマウスガードのようなもので、下顎を前方に引き出して舌も前に来るようにし、気道を塞がないようにする。
いちばん良いのはオーダーメイドだ。
ここAustraliaには、それをやってくれる専門の歯科医がいる。
CPAPよりずっと簡単で、私のように多くの人には効果もほぼ同じだ。
自宅ではCPAPを使い、旅行時にはこうした口腔内装置を使う人も多い。
睡眠検査を受けていなかったら、睡眠時無呼吸で死んでいたかもしれない。
数時間のうちに100回を超えるイベントがあった。
今は毎日CPAPを使っていて、もういびきはかかず、夜のイベントも1回程度しかない。
本当に驚くべき機械だ。