睡眠研究が新たな睡眠時無呼吸症向け薬剤へとつながる

• Richard Hornerによる30年にわたる睡眠呼吸研究が、閉塞性睡眠時無呼吸症の神経・筋メカニズムを狙った新薬開発へとつながった
• 閉塞性睡眠時無呼吸症は世界の成人16億人に影響していると推定され、カナダでは4人に1人以上が該当するとみられている
• REM睡眠中のノルアドレナリン低下とムスカリン受容体の作用が、舌の筋緊張を下げて気道閉塞を引き起こす可能性がある
• AD109は、ノルアドレナリン濃度を高める薬剤とムスカリン受容体遮断薬を組み合わせた、毎日服用する経口治療薬である
• 第3相無作為化臨床試験で、AD109服用者はプラセボ群より気道閉塞が少なく酸素濃度が高く、CPAPの代替となる可能性が高まった

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睡眠時無呼吸症と研究の背景

• University of TorontoのRichard Horner教授は、睡眠中の呼吸を制御する神経・筋・メカニズムを30年間研究してきており、その研究が新たな睡眠時無呼吸症治療薬の開発へとつながった
• HornerはUniversity of Toronto Temerty Faculty of Medicineのmedicineおよびphysiologyの教授で、閉塞性睡眠時無呼吸症のように睡眠中の呼吸過程が破綻した際に何が起こるのかを研究している
• 新薬は、Horner研究チームが睡眠時無呼吸症の主要因として特定した2つの経路を標的としており、最近の第3相臨床試験で良好な結果を示した
• 睡眠時無呼吸症では、睡眠中に上気道の筋肉が繰り返し虚脱し、たびたび呼吸停止が起こる。治療しない場合、長期的には高血圧、心疾患、代謝疾患、認知障害のリスクが高まる可能性がある
• 患者は一晩に何百回も目覚めることがあるが、必ずしもそれを自覚しているとは限らず、その結果、眠気に加えて一晩中、脳と体が継続的な酸素不足にさらされることになる
• 2024年のCanadian Journal of Public Healthの研究によると、カナダ人の4人に1人以上が閉塞性睡眠時無呼吸症を有すると推定される一方、慢性疾患患者のうち正式な診断を受けている割合は10%未満だった
• 睡眠時無呼吸症は世界の成人16億人に影響していると推定されている

眠っている気道はどう機能するのか

• Hornerの睡眠研究は1990年代初頭、University of Londonでの博士課程で始まり、彼は英国初期の睡眠研究室の1つで働いていた
• University of Torontoの睡眠研究の強みは、HornerがTorontoに移り、Eliot Phillipsonのもとで博士研究員として研究するきっかけとなった
• Eliot PhillipsonはUniversity of Torontoの臨床医学者で、1978年に呼吸障害研究のため北米初期のヒト睡眠研究室の1つを設立した
• HornerはUniversity of Pennsylvaniaで2度目の博士研究員期間を終えた後、1997年にUniversity of Torontoの教授として戻った
• 当時のモデルの多くは睡眠に似た行動を模倣するだけだったため、Hornerの最初の目標は、睡眠と呼吸をより効果的に研究できる新たなツールとモデルを作ることだった
• Horner研究室は、自然睡眠中の呼吸筋活動を制御する主要な脳内化学物質と受容体を特定するモデルを切り開いた

2つの重要な発見

• 2006年、Horner研究チームは、覚醒状態および特定の睡眠段階で舌の筋肉を活性化するうえでノルアドレナリンが重要であることを初めて確認した
• 舌は発話や嚥下に重要であるだけでなく、肺へ向かう気流を維持するうえで最も大きく影響力のある上気道筋でもある
• 夢が最も多く現れ脳活動が高いREM睡眠中には、脳内のノルアドレナリン濃度が低下し、その結果として舌の筋緊張が下がり、一部の人では呼吸困難が生じる
• 2013年、研究チームは、ムスカリン受容体と呼ばれるタンパク質群がREM睡眠中の舌の動きを抑制するという、もう1つの重要な発見を発表した
• 研究チームが薬剤でムスカリン受容体を遮断すると、舌の筋肉は強く活性化された

AD109と第3相臨床試験の結果

• Horner研究室の発見は、睡眠時無呼吸症の2つの主要因、すなわちノルアドレナリンによる「go」シグナルの喪失と、ムスカリン受容体が媒介する「stop」シグナルを明らかにした
• この2つのシグナルは連動して働き、睡眠中の舌の動きを妨げ、呼吸を阻害する
• Horner研究室による神経回路のマッピングは、Bostonの研究者たちが開発した新治療薬AD109の土台となった
• AD109は、睡眠時無呼吸症に寄与する2つの経路を狙う毎日服用の経口薬で、ノルアドレナリン濃度を高める薬剤とムスカリン受容体を遮断する薬剤を含む
• 最近発表された第3相無作為化臨床試験では、軽症から重症までの睡眠時無呼吸症患者のうち、AD109を投与された人はプラセボ投与者より気道閉塞が少なく、酸素濃度も高かった
• AD109を服用した参加者は、睡眠1時間あたりの呼吸停止または極端な低呼吸イベントが平均で4回少なかった

CPAPの限界と代替の可能性

• 現在、睡眠時無呼吸症に最も一般的に処方される治療はCPAP療法で、一定の空気圧を供給する機械につながったマスクを装着して眠る方法である
• CPAPは非常に効果的だが、多くの人にとって不快で煩わしく、継続使用が難しい
• AD109が規制当局の承認を得れば、CPAPに耐えにくい人にとって有力な代替となる可能性がある
• HornerはAD109の開発に直接関与していないが、基礎科学研究が臨床治療へと広がる結果は予想していなかった
• Hornerの研究は1998年からCanadian Institutes of Health Researchの継続的支援を受けている