- 中国の6歳の少女Meiは、両親が負担した約12億9,000万ウォン（86万ドル）で世界初の脳標的塩基編集治療を受けたが、7日後に治療関連の重篤な免疫反応である血栓性微小血管症で死亡した
- 研究チームは変異したCHD3塩基を修正するため、数百兆個のAAV9ベクターを脳脊髄液に注入したが、2つのベクターが同じ脳細胞に到達する必要があり、十分な編集効果を出すのは難しいとの懸念があった
- 投与前の霊長類試験では、サル4匹全員に中等度以上の肝障害が見られ、1匹は腎臓にも損傷があったが、病院の倫理委員会は最終毒性試験報告書を確認しないまま臨床を承認した
- 国家医薬品規制機関の審査を回避できる研究者主導臨床の経路が利用され、家族は同意書と異なり研究費や個人口座への送金などで費用を負担し、死亡リスクも明示的に説明されていなかった
- 死亡と家族による資金提供は、その後発表されたNature論文から抜け落ち、病院には約3,600ドルの罰金しか科されなかったため、家族と専門家は元データ・画像・資金源の調査と論文撤回を求めている
治療対象となったCHD3変異
- Meiは2019年に生まれ、4歳ごろに絵を描くこと・書くことと言語発達が同年代より遅いと評価された
- 2023年3月に全般的発達遅延と診断されたが、脳MRI、染色体解析、神経発達関連遺伝子パネルでは異常が見つからなかった
- 追加のDNAシーケンシングで、染色体内のDNA包装と遺伝子発現に関わるCHD3遺伝子のR1025W変異が確認された
- タンパク質でアルギニンがあるべき位置にトリプトファンが生じる変異である
- CHD3変異は、世界で237人に知られるSnijders Blok-Campeau症候群を引き起こす
- 症状には個人差が大きく、約3分の2が知的障害を経験し、重症例では言語喪失・発作・心臓の問題・脳内の液体性空洞が現れることがある
- Meiの症状は比較的軽く、症候群も退行性ではなかった
- 言語療法・作業療法と特別支援教育で改善し、幼稚園の他の保護者が状態に気づかないほどだった
- 両親は、学業の難度が上がるにつれて差が広がり、低い筋緊張と体重のために自立生活が難しくなる可能性を心配していた
- 症候群の遺伝的原因を解明したPhilippe Campeauは、重症患者には遺伝子編集が革新的になり得るが、軽症患者に適用することは議論の余地があると見ている
Zilong Qiuと家族による治療推進
- 家族は、自閉症および類似疾患の子どもの親たちが情報交換する非公開WeChatグループで、神経発達疾患研究者のZilong Qiuを知った
- QiuはRett症候群の遺伝子治療特許を保有し、Lanqi Xintu Gene Technologyを設立して臨床試験を準備していた
- 2023年7月、Jasonは実際の治療を目標に開発費を負担する意思があるというメールとMeiの遺伝子検査結果を送った
- Qiuは13分後に関心を示して返信し、家族を研究所に招いた
- 治療開発とマウス・サル試験には最大2年かかり、効果も保証できないと伝えた
- Xinhua Hospitalのようなトップレベルの機関なら、安全上の大惨事は起きないだろうと述べた
- 両親は、大量のウイルス投与に伴う免疫反応と、既存の遺伝子治療での死亡例を知っていた
- Qiuは、血液ではなく脳脊髄液に投与すれば腎臓と肝臓を迂回し、免疫反応のリスクを減らせると家族に説明した
家族が負担した約86万ドル
- 臨床試験は、家族の貯蓄と親族の資金を含む約86万ドルで一部支援された
- 資金は複数の経路で渡された
- 別の大学に属する財団を通じて、塩基編集機を設計していたQiuの元教え子を支援した
- 米系企業の中国法人に臨床グレードのウイルス製造費を支払った
- Sichuanの臨床試験受託機関PriMedがサル試験を実施した
- 臨床グレードのウイルス製造に25万ドル以上が必要になると、家族は資金面の限界に達したと訴えた
- 研究室作業を監督したKan Yangは、結果解析とサル試験に追加費用が必要だと求め、家族はプロジェクト期間中に彼の個人口座へ13万ドルを送金した
- 生命医療倫理学者Jeremy Sugarmanは、オーダーメイド治療の開発費を家族が負担すること自体は珍しくないと見ている
- ただし、切迫した家族が研究者に過度な金品を提供するよう誘導されたなら、不当な誘因に当たる可能性がある
- Qiuは自分に直接金銭を要求しなかったが、Jasonは会うたびに費用を支払い、複数台のiPhone、iPad、Maotai1箱を提供した
- 中国法は、検証されていない治療について患者に費用請求することを禁じている
- 同意書には、家族に追加費用を課さず、スポンサーであるLanqi Xintuがすべて負担すると記されていた
- 臨床担当医のYongguo Yuは、表向きは会社が支払うが、家族の拠出分が持ち分のように機能するという趣旨で話した
塩基編集治療の構造的難点
- Qiuの研究チームは、MeiのヒトCHD3 R1025W変異を持つマウスを作製した
- 変異マウスは自閉症様行動を示し、母親から離された際に正常マウスほど鳴かなかった
- 変異を修正した後は正常に発達した
- 従来のCRISPRはDNA二本鎖を両方切断し、大きな挿入や欠失を起こす可能性があるが、塩基編集機は片鎖だけに切れ目を入れ、特定の塩基を化学的に変える
- Meiの変異では、アデニン（A）をグアニン（G）に変え、相補的なチミン（T）が正しいシトシン（C）に置き換わるよう設計された
- 脳細胞へ編集機を届けるため、遺伝子治療で広く使われるAAVベクターが選ばれた
- 標的細胞に入り編集構成要素を作るウイルスは一部に限られるため、数百兆個が必要になる
- ウイルスベースのワクチンで使われる量の数千倍に相当する
- 編集機が大きすぎるため、酵素とガイドRNAの遺伝的指示を2つのウイルスに分ける必要があった
- 成功には、2つのウイルスが脳全体の同じ細胞内で同時に発現する必要がある
- Steven Grayは、デュアルベクター方式でMeiの疾患を治療できるほど高い編集率を達成するのは難しいと評価した
- マウス実験のAAV-PHPはげっ歯類の血液脳関門を通過するが、ヒトや他の霊長類では受容体の違いにより同じ効果を出すのは難しい
- 研究チームは、AAV9を脊柱管へ直接注入して血液脳関門を迂回する方法に切り替えた
サルでの有効性データの検証問題
- 2025年1月、Qiuは過去18か月の前臨床研究をまとめてNatureに提出した原稿を家族に送った
- 原稿には、Jason・Linda・Meiの遺伝子配列と、R1025W変異がCHD3タンパク質を損なうことを示す実験が含まれていた
- AAV9治療を受けたマカク2匹の脳切片では、ニューロンを緑、編集機を赤で染色していた
- 小脳の拡大画像では、CHD3が強く発現する領域のほぼすべてのニューロンに編集機が到達したように見えた
- この結果は、2025年1月2日の病院倫理委員会の承認に影響したとみられる
- 4人の専門家は、提出原稿には染色が編集機だけを選択的に示しているか確認する対照群標本がなかったと指摘した
- グラフ上ではAAV9が標的ニューロンの30%を変化させており、類似ベクターを使った他の霊長類研究より数倍高い数値だった
- 匿名を求めた神経科学者は、批判は妥当かもしれないが、明白なデータ操作や画像偽造は確認されていないと評価した
投与前に確認された肝・腎障害
- PriMedが2025年2月17日に作成した最終霊長類毒性試験報告書では、低用量と高用量を含め、治療を受けたサル4匹全員に中等度から重度の肝障害が見られた
- 高用量を受けた1匹には腎障害も現れた
- AAV治療で致命的になり得る微小血栓反応である血栓性微小血管症の可能性があった
- PriMedが投与後最初の1か月という重要な時期のデータを収集しておらず、原因を確定できなかった
- James Wilsonは、この結果だけでも最大耐用量を見つけるためのより低用量での追加試験が必要だったと評価した
- Xinhua Hospital倫理委員会は、臨床を承認する前に最終霊長類安全性報告書を確認していなかった
- Qiuは結果を家族に伝えたが、その重要性を懸念する態度は見せなかったと両親は語る
国家規制審査を経ていない臨床
- 中国の二重経路規制体制では、大病院の非商業的な研究者主導臨床試験が、国家医薬品規制機関の厳格な審査なしに新しい遺伝子治療を試験できる
- 通常は国家臨床試験データベースへの登録と、所属機関の科学・倫理審査を経るが、機関ごとの審査水準には差がある
- 国家薬品監督管理局が商業臨床として審査していれば、免疫抑制の方法や他の判断がより綿密に検討された可能性がある
- 2025年2月19日、家族は同意書に署名し、Meiの血液検査を受けた
- 同意書には、血栓性微小血管症が発生した場合は迅速な治療が必要だと記されていた
- 小児用同意書では、Meiが賛否を示し、署名の代わりに笑顔を描けるようになっていた
- Yuは年間3,000回の脊髄注射を行う医師を選んだとし、同じ医師が2日前にRett症候群臨床の参加児に同じ手順を問題なく実施したと述べた
- MeiからAAV9抗体は検出されず、免疫反応を抑えるため短期間のprednisoneのみを使うことになった
- FDA承認済みの一部AAV治療もprednisoneのみを使用している
- 遺伝子治療分野では、rapamycinやrituximabのようなより強い免疫抑制剤を追加する例が増えている
- Yuは、ウイルスベクター抗体以外ではデータ上比較的安全だと家族に説明した
投与7日後に死亡
- 2025年3月24日、医療チームはMeiの腰椎の間に針を入れて少量の脳脊髄液を抜き、その空間に数百兆個のウイルスを注入した
- 3日後、AAVでよく見られる発熱が始まり、一時は収まるように見えたが、状態は回復しなかった
- 投与後に尿が出なくなり、深刻な腎障害の兆候が現れ、水分摂取が制限されたことで激しい喉の渇きに苦しんだ
- 血小板も危険な水準まで低下し、これは同意書に記載された血栓性微小血管症の症状の順序と一致していた
- 同意書と研究チームとの会話では、この合併症が死亡につながり得ることは明示されていなかった
- 生命倫理学者Hank Greelyは、初のヒト対象試験なら死亡の可能性を必ず知らせるべきだと見ている
- Meiは全身CT撮影の後、集中治療室に移され、投与7日後に死亡した
- 2日後、病院倫理委員会は死亡が治療と「明らかに関連」しており、死因は血栓性微小血管症だと結論づけた
死亡後の対応と処分
- 両親は、同じ変異を持つ他の家族や研究者が誤解する可能性があるとして、QiuにNature原稿の撤回を求めた
- Qiuは当初同意したが、その後家族からの連絡に応じなくなった
- Yangは個人的に受け取った13万ドルを全額返還した
- 2025年9月、地域保健当局は臨床監督の失敗と商業的研究として登録しなかった問題で、病院に約3,600ドルの罰金を科した
- 責任医師のYuは報告書に名前が記載され、病院で口頭指導を受けた
- 臨床保険はあったが家族は補償提案を受けておらず、自分たちがもっと質問せずQiuの権威を信頼したことを責めている
- 1999年の米国Jesse Gelsinger死亡事件では、大学が50万ドル超の罰金を支払い、追加の遺伝子治療が中止され、責任研究者Wilsonは霊長類の有害反応を同意書で開示しなかった問題などにより5年間ヒト研究から排除された
- Meiの事件は死亡が公表されず、Qiuも公的制裁を受けていない点でGelsinger事件と対照的である
死亡事実が抜け落ちたNature論文
- 家族は2026年2月にNature論文が出版されたことを知った
- 最終論文では、家族の遺伝データと「参加と支援」への謝辞が削除された
- Meiの変異を標的にした治療はそのまま扱われたが、サル脳での作動データは全面的に差し替えられた
- 査読者の要請により対照群が追加された
- 画像インテグリティ専門家Mike Rossnerは、対照群と治療群が異なる時点と顕微鏡設定で処理されたように見え、比較が難しいと評価した
- 家族が支援した当初のマウス実験も再実施されたとみられる
- 論文は霊長類安全性試験で現れた肝・腎障害とMeiの死亡を記録していない
- Natureは出版前に臨床上の問題と病院への制裁を知らず、編集判断に関わる情報が開示されていれば意思決定過程で検討しただろうと述べた
- 家族の最初の問題提起に対し、Nature側はデータインテグリティの範囲外の倫理問題であり、大学が対応すべきだと答えた
元データ調査と撤回要求
- 論文掲載時の関連論評は、結果が有効な臨床治療につながる可能性を評価し、中国国営CCTVは複数の家族にとっての「最初の希望の光」と報じた
- WeChatグループの一部の親が自分の子どもの問題でQiuに連絡しようとすると、JasonとLindaは大学に調査と論文撤回を求めた
- GrayやDavid Sandersらは、Natureが著者から元データと画像ファイルを受け取って分析し、すべての資金源を公開すべきだと求めている
- Sandersは、資金源を1つ明らかにしなかっただけでも撤回理由になり得ると見ている
- Greelyは家族に出版拒否権を与えることはできないが、Qiuが臨床結果をNature編集部に知らせたのか、家族が論文から削除された理由を確認すべきだと見ている
- 大学は4月30日、Qiuに対して措置を取らないと家族に通知した
- Yangに支払われた金は臨床試験の「研究サービス費」と判断し、彼の行動には公式の警告面談のみを実施した
- Nature論文は家族が資金提供した実験とは関係ないと回答した
- 専門家らは、リスクの大きい遺伝子編集治療を、致死的ではなく比較的軽症の患者に初めて試すことが適切か再検討すべきであり、後続患者の安全のため臨床死亡の公表と独立した検証が必要だと見ている
1件のコメント
Hacker Newsの意見
脳を標的とする遺伝子治療にAAVベクターを選んだという事実に衝撃を受ける。AAVベースの承認治療薬の多くは、ウイルスカプシドへの免疫反応による肝不全のためブラックボックス警告が付くほど、免疫反応性の高さがよく知られている。
遺伝子治療ベクターの中では危険性が最もよく検証されている部類だとしても、これを脳に直接注入して何も起きないことを期待するのは無謀に見える
しかしAAVは、脳へ遺伝子治療薬を届ける最も強力な手段の一つでもある。uniQureはAAV5の脳実質内投与でハンチントン病への治療効果を初めて示し、Zolgensmaは脊髄性筋萎縮症を治療する脳標的AAV9であり、KebilidiはAADC欠損症を治療する脳実質内投与AAV2である。
要点は投与量を最小限に抑えることと末梢曝露を減らすことだ。標準化された免疫抑制なしに高用量AAV9を髄腔内投与したのは、狂気に近い選択だ
そのため多くのAAV治療企業は肝臓、あるいはAAVが肝臓へ流れ込みにくい眼を標的にしている。親が危険性について十分な説明を受けておらず、責任研究者が名声のために治療を急いだように見えるのが痛ましい
重い麻酔副作用の既往があり、過去には気管切開まで受けた妹の股関節置換術を準備していたとき、麻酔科医が別室に呼んで手術中に死亡する確率は約3分の1だと教えてくれた。直接伝えるのは規則違反で問題になるかもしれないが、良心的に黙っていられなかったと言っていた。
執刀医に、そこまでのリスクを負うだけの利益があるのかと尋ねると、肩をすくめて、おそらくないので中止してもよいと答えた。それまで医療スタッフの誰一人として危険性や利益相反を説明しておらず、しかもそこは米国で最も評判の高い小児病院の一つだった。
医療制度では医師が代わりに守ってくれると期待せず、自分と家族は自分で守るべきだ。基本的なリスク評価すら行われないことがあり、危険を数値で示したがらないので、自分で定量化しなければならない
他分野に10倍エンジニアと0.1倍エンジニアがいるように、医師も同じであり、1時間の初診だけでは専門家でさえ力量を見極めるのは難しい
米国で小児の人工股関節全置換術は年間600件未満で、重篤な疾患でなければ勧めにくく、リスクや利益相反を説明しなかったまま問題が起きれば医療過誤と見なされる可能性が高い
妻は治療を選んだが、ほとんど命を落としかけて医療チームは治療過程を中止し、十分な効果も得られないまま激しい苦痛を味わい、数か月後に亡くなった。
私たち2人ともエンジニアだったが、極端な無関心と楽観的な熱狂が奇妙に混ざり合った医療プロセスに、どれだけ多くの人が巻き込まれているのかと疑問に思った
致命的ではない発達障害のある子どもに治療を施し、死に至った複雑な事件だ。記事が扇情的に描いた可能性はあるが、明らかになった事実だけを見ると、医師を怪物のように見ることに同意せざるを得ない。
動物実験の結果が不確かだったこと自体は、脳の複雑さを考えれば驚くことではない。しかし実際の治療に至るまで倫理と安全性への懸念が繰り返し無視されたのは、医療陣が金と名声だけを追っていたという印象を与える。
親も、平均より生活の質が低くても生きられたはずの子どもを治そうとした責任から完全に自由ではないが、治療が実際より安全だと誤認させられたという。死因は送達ベクターのように見えるが、動物実験の結果からすると治療全体の既知の危険だった可能性もある。
後から明らかになった状況は素早く動いて壊す式の開発を思わせ、先端バイオテクノロジーでも金と名声が絡むと倫理が無視されるようだ
この件には倫理的な問題が多いが、最も深刻なのは、研究者と医師が治療の甚大なリスクを矮小化していたように見える点だ。脳で作用するよう設計された前例のない遺伝子治療であり、金銭の問題よりも、サル実験で見られた類似の副作用まで無視していた事実のほうがはるかに重大だ
https://www.reddit.com/r/Documentaries/comments/jrraz7/when_...
新しい治療が子どもたちを救い希望を与えるとして論文を歓迎していたが、その時点で治療を受けた子どもはすでに死亡していた。その事実を認めないまま最初の希望の光だと宣伝したのは、死に対する侮辱まで加えた深刻な不正だ
中国では発達遅延の当事者が嘲笑され、家族には恥と見なされる点を考慮すべきだ。親を非難したいのではなく、社会が発達遅延をどう扱うかが当事者の生活の質を大きく左右するという意味だ
アメリカでも自閉症は1980年代までは精神疾患と見なされていた
特定の教師個人より社会構造が問題だという意味だ
西洋の医療処置と治療は非常に保守的に規制されており、失敗による命の損失を防ぐ一方で、発展と革新を遅らせることもあり、第I種過誤を極端に低く保っている。中国にはこうした伝統がなく、正当化しがたいほど大胆に見え、COVIDが流出したという疑いも強まる
このような悲劇は、成功と同じくらい失敗の結果も目立つ形で公開しなければならないことを思い出させる。遺伝子編集はまだ若い分野なので、否定的な結果が隠されると、他の研究者がリスクを適切に評価したり改善したりできない
命を脅かす希少疾患の子どもの中には、このような高リスクの実験的治療にもっと適した候補が多くいたはずで、非常に痛ましい事件だ
Meiは4歳のとき、絵・書字と言語の発達が同年代より遅いとして検査を勧められ、2023年3月に複数の原因があり得る全般的発達遅延と診断された。奇妙な声を出すなどの行動は自閉症と関連する可能性があるという説明も受けていた