- 2005年、米国でpseudoephedrineがメタンフェタミン製造への悪用防止のために店頭陳列からカウンター越し販売へ移されると、かぜ薬メーカーは代替成分のoral phenylephrineへと製品を切り替え始めた
- フロリダ大学の薬剤師 Randy Hatton と Leslie Hendeles は、文献、FDA資料、情報公開請求で入手した未公表研究を検討し、この成分は鼻づまり改善薬として効果がないとの結論に達した
- FDAのOTCモノグラフにおける phenylephrine の根拠には、プラセボと差がない研究が複数含まれており、一部の肯定的結果ではデータ完全性への疑義まで明らかになった
- 2007年のFDA諮問委員会は、より現代的な吸収・有効性データが必要だと判断し、その後の研究では承認用量の最大4倍でも oral phenylephrine はプラセボより優れていないことが示された
- 2023年、FDA諮問委員会が oral phenylephrine はGRASEではないと結論づけたことで、古いOTC成分を扱うモノグラフ手続きと独立研究支援の必要性がさらに大きくなった
pseudoephedrine 規制後に拡大した代替成分の問題
- 2005年、米連邦法により Sudafed として販売されていたpseudoephedrineは、通常の棚陳列からカウンター越し販売へ移された
- 目的は違法なメタンフェタミン製造への使用を防ぐことだった
- この変化により、米国のせき・かぜ薬メーカーは pseudoephedrine の代わりにoral phenylephrineを配合する方向へ製品を再構成した
- Sudafed PE などの製品がこれに当たる
- phenylephrine 製品は少数から多数へと増えていった
- 消費者は製品が変わったことをあまり認識しておらず、Sudafed PE が「従来の」Sudafed のように効かないと薬剤師に不満を訴えた
- 薬剤師たちは、フロリダ大学 Drug Information and Pharmacy Resource Center に oral phenylephrine の効果と適切な用量について問い合わせた
既存研究とFDA資料から判明した効果の欠如
- Randy Hatton と学生たちは文献を探す中で、Leslie Hendeles が1993年に発表した論文を見つけた
- この論文は、Columbia University の Hylan A. Bickerman が1971年以前に実施した、設計は良好だが未公表だった研究を扱っていた
- Bickerman の研究では、当時一般的だった経口鼻閉改善薬 phenylpropanolamine と pseudoephedrine には効果があったが、oral phenylephrine には効果がなかった
- Hendeles の1993年論文は、phenylephrine が広く使われていなかった1990年代には大きな注目を集めなかった
- pseudoephedrine がカウンター越し販売へ移されて約10年後、phenylephrine の重要性が突然高まった
- Hatton と Hendeles は oral phenylephrine の有効性を確認するため、FDAの鼻閉改善薬レビュー・パネルが用いた証拠を情報公開請求で入手した
- phenylephrine 関連の未公表研究では、4件が有効、7件がプラセボとの差なしを示していた
- 2人の系統的文献レビューとメタ分析は、Bickerman の研究と現場の薬剤師たちの懸念が妥当だという結論につながった
疑わしい肯定的結果と低い吸収率
- ある商業試験ラボは oral phenylephrine の有効性について非常に肯定的な結果を出したが、データの変動性が低く、用量増加による効果増大もプラセボ反応も見られなかった
- 追加の統計解析では、そのラボのデータに完全性の問題が疑われた
- 測定値の末尾の数字は通常 0 から 9 まで均等に分布すると期待される
- そのデータでは、ほぼ4分の1が 5 で終わっていた
- このような異常なパターンはデータ改ざんの可能性を示唆しうる
- oral phenylephrine は経口吸収が不規則である
- 腸壁の酵素が oral phenylephrine を不活性代謝産物に変え、血流に入る有効成分量を減らすことは以前から知られていた
- 最もよく引用される研究では、経口投与 phenylephrine の吸収率を38%としていたが、有効型成分だけを測定したものではなかった
- より感度の高い後続研究では、血流に入る活性型 oral phenylephrine の割合は1%未満とされた
- phenylephrine には血管収縮作用があるが、血流中に十分な有効成分がなければ、鼻の血管の腫れを減らして鼻づまり改善に役立つことは難しい
FDAモノグラフと古いOTC成分の盲点
- FDAは限られた資源のためリスクベースで規制措置を取っており、oral phenylephrine は安全性上の大きな問題がないことから優先順位が低かった
- Hatton と Hendeles はFDAに直接説明したが関心を得られず、当時FDA監督権限を持っていた下院議員 Henry Waxman の事務所に連絡した
- Waxman の事務所はFDAに oral phenylephrine の有効性再検討を求める書簡を4通送った
- 2人は2007年初めにFDAへ市民請願も提出した
- FDAは2007年12月、Nonprescription Drugs Advisory Committee 会議を開き、oral phenylephrine の有効性を検討した
- 米国では1951年の Durham-Humphrey Amendment により処方薬と一般用医薬品の区分が設けられ、1962年の改正後、医薬品は安全であるだけでなく有効性も証明しなければならなくなった
- 1962年以前に承認された医薬品は、規制上の抜け穴として残った
- 処方薬についてはFDAが 3,000 を超える物質を審査したが、いまだに未承認の処方薬が市場に残っている
- 一般用医薬品については、1972年にFDAが OTC モノグラフ手続きを作り、数百の成分を26カテゴリーにまとめて審査した
- GRASE は「一般に安全かつ有効と認められる」を意味する
- GRASE 成分は、そのモノグラフの用途に合致すれば、個別のFDA承認なしに一般用医薬品へ使用できる
鼻閉改善薬モノグラフの再検討
- OTC鼻閉改善薬モノグラフは1976年に始まり、3つの経口薬を含んでいた
- phenylephrine
- phenylpropanolamine
- pseudoephedrine
- 審査には18年かかり、最終モノグラフは1994年に出された
- phenylpropanolamine は有効だったが、脳卒中との関連から2000年代に市場から撤去された
- 2007年のFDA諮問委員会の課題は、10mg の immediate-release oral phenylephrine を4時間ごとに服用した場合、鼻づまり症状の緩和に有効といえるかを判断することだった
- 多くの委員はある程度の有効性根拠があると投票したが、利用可能な証拠の限界を認めた
- より現代的基準で得られた吸収および有効性データが必要だと求めた
- Claritin-D のメーカー Schering-Plough は、pseudoephedrine の代替となる経口鼻閉改善薬として phenylephrine を研究していた
- 同社が支援した2件の研究では、季節性アレルギー患者を管理されたチャンバー内で grass と ragweed のアレルゲンに曝露した際、phenylephrine はプラセボより優れていないことが示された
2015年の2度目の請願と2023年の結論
- 2007年の諮問委員会後、Schering-Plough は San Diego の Allergy & Asthma Medical Group & Research Center に所属する Eli O. Meltzer が率いる2件の研究を支援した
- それらの研究では、承認用量の最大4倍を投与しても oral phenylephrine はプラセボより優れていないことが示された
- Hatton と Hendeles は Meltzer の研究をもとに、2015年に2度目の市民請願を提出した
- 2022年には「Why Is Oral Phenylephrine on the Market after Compelling Evidence of Its Ineffectiveness as a Decongestant?」という学術コメントを執筆した
- 2023年、2度目の Nonprescription Drug Advisory Committee に参加した外部専門家16人は、FDA職員が集めた全証拠を検討した
- メーカー側は oral phenylephrine の有効性を支持する論拠を提示した
- Hatton ら専門家は oral phenylephrine には効果がないと見た
- 最終的に諮問委員会は、oral phenylephrine はGRASEではないと結論づけた
- この成分を含む鼻閉改善薬が今後も販売継続できるかどうかの最終判断には時間がかかる
他のOTCかぜ薬成分にも残る疑問
- oral phenylephrine の事例は、1962年以前に承認されたOTC医薬品のモノグラフ手続きを見直す必要があることを示している
- 系統的文献レビューは、guaifenesin、dextromethorphan、かぜ薬用抗ヒスタミン薬が、せきやかぜに役立たない可能性を示している
- guaifenesin は Mucinex や Robitussin として販売されている
- dextromethorphan は Robitussin DM として販売されている
- かぜ薬用抗ヒスタミン薬の例として chlorpheniramine がある
- これらの薬は通常危険ではないが、有効性はプラセボ反応の結果である可能性があり、より現代的な研究が必要である
- 古い医薬品を見直すには、FDAにさらなる資金が必要である
- 独立研究者が製品を客観的に検証できるよう、公的資金による支援が必要である
- 政府が数百万ドルを使うことで、消費者が効果のない製品に費やしている数十億ドルを節約できるはずだ
- 製品を販売する企業には、その製品が効かないことを証明する動機がない
- 一般用医薬品は安全であるだけでなく、有効でなければならない
- OTC製品の選択で混乱があるなら、薬剤師に相談することが勧められる
- 薬剤師はOTC医薬品について、他の医療専門職より多くの教育を受けている
- 地元の議会代表に対し、古いOTC製品の現代的な科学的再検証への支援を求めることも提案されている
3件のコメント
効果がないなら、そもそもどうやって承認されたんだろうか
まったく効果がないわけではないけれど……プラセボと差がないと言える程度だ……という話をポッドキャストで聞きました
Hacker News の意見
医療業界で20年以上働いてきた立場からすると、pseudoephedrine（Sudafed）の鼻づまり改善薬が店頭から外され、phenylephrine が代替品として義務づけられた時点で、phenylephrine はよくてもプラセボだということは広く知られていた
医療界では、これが DEA 主導の政策だという理解は明確だった。乱用されて methamphetamine の製造に使われ得る有効な薬を、街中のドラッグに変えることはできないが効果もない薬に置き換えたようなものだった
私の見るところ、この政策は何百万人にも害を及ぼし、methamphetamine の拡散と入手しやすさをまったく減らせず、医療システムに数十億ドル規模の付随コストを残した
2009年の資料として https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230461 が思い浮かぶが、記憶ではもっと以前の研究も多かった
両者の違いは昼と夜ほどある。問題は、本当に必要なときに薬局が閉まっていることが多い点だ
だからおそらくかなり面倒だっただろうが、薬剤師ごとに phenylephrine が誰かにでも効くのか尋ねるのを自分の任務のようにしていて、「効く」という答えを聞いた記憶は一度もない
dextromethorphan と guaifenesin も同じように役に立たないか、少なくとも水分摂取より優れてはいない
慢性的な鼻づまりに悩み、pseudoephedrine の効果を経験した者として、phenylephrine に何の効果もないことはすぐに明らかだった。こうした「公然の秘密」が公に扱われるまで20年以上かかったことに、ただ驚くばかりだ
pseudoephedrine を扱う記事なら、N-Methylamphetamine から pseudoephedrine を簡単かつ便利に合成する方法へのリンクは欠かせない
https://improbable.com/airchives/paperair/volume19/v19i3/Pse...
そうした副作用には、不眠、落ち着かなさ、易怒性、口渇、発汗、動悸が含まれ得る。ほかの副作用としては、暴力的衝動、またはそれに似た、事業や金融で成功したいという衝動があり得る」
自分は岩の下で暮らしているような気分。ここのコメントの人たちがどうしてみんなこの話題にこんなに詳しいのか分からないし、phenylephrineという言葉は生まれてこのかた聞いたこともない
米国やいくつかの地域に住んでいるなら、「良い」Sudafedはカウンターの奥にあり、購入するには署名が必要だということも知っている可能性が高い。さらに、棚からそのまま取れる「Sudafed PE」という別バージョンを見たことがあるかもしれない
多くの人がそれを買って試し、PE版は効かないと自分で結論づけた。だからこの記事の内容はもう知っていた、という反応が多いのだと思う
つまり、多くの人は「PE」に慣れ親しんでいて、そのかなりの人はそれが「phenylephrine」の略だということも知っていたらしい。そこに、効く薬がなぜ鍵のかかった場所に置かれなければならないのかという以前からの論争まで絡んでいる
昔はそうではなかった。人々はSudafedがかなり効果的な薬だと知っていたし、別ブランド名でアポロ計画にも使われ、宇宙飛行士が広告に出て勧めたこともあった。よく知られた効果的な薬を手に入りにくくし、別のものにこっそり置き換えたことに苛立っている人は多い
要するに、phenylephrineを人々が知っていたことは、それほど驚くことではない。特に40歳以上で米国に住んでいるなら、風邪薬がいまいちになり始めた頃を鼻をすすりながら覚えている
しょっちゅう病気になるほうではないので、最後に買った薬が次に必要になる頃には期限切れになっていることが多い。ある年、自分によく効くものを見つけ、翌年に同じものを買ったつもりだったが、まったく効かなかった。調べてみると、もともと買った同じブランドにはカウンター奥のバージョンが別にあり、それは効いた
薬局の営業時間に合わせて行くのは面倒だが、今では薬剤師に持続時間が一番短いジェネリックのSudafedを頼むようにしている。追加で飲むかどうかは自分で判断できるから
たいていの薬は、有効成分と含有量を見るのが役に立つ。効果や副作用も調べられる。前回買ったブランドがいつもあるとは限らないし、3時間用や12時間用のように、推奨用量超過や薬の併用に関する警告が付いたバージョンもある。企業が似たようなブランド包装で、まったく同じではない製品を出すのも腹立たしい
その後、棚に並ぶようになった新しい薬はここでは「PE」として売られていたが、本物の薬と違って本当にまったく効かなかった。本物の薬はまだ買えるが、薬剤師に頼む必要がある
それで成分表を読んで検索してみたところ、自分の経験が裏付けられ、本当に有用な薬を、事実上みんなが効かないと言っている薬に置き換えていたのだと分かって腹が立った
冗談はさておき、ひどい季節性アレルギーがなければ、自分もこの手の薬については何も知らなかったと思う
明らかに大半の人は読まず、その薬が何をするかについては箱や瓶に印刷されたマーケティング文句に頼っている
成分表を読んでいれば、薬局にあるあの多数の製品のほとんどが、同じ少数の化学物質を別の価格で売るために組み替えたものだと分かったはず
12年前に少しだけ小売薬局の助手として働いていた。そのとき一緒に働いた薬剤師が何人かいたが、全員がphenylephrineは実質的に何もしないことを知っていた
今まで深く考えたことはなかったが、その薬剤師たちは互いに直接一緒に働いていたわけでもないので、phenylephrineが効かないことは明白だったようだ
その薬が売れたのは、ひとえに製薬会社が利用した規制上の抜け穴のおかげだ。実際、pseudoephedrineを引き続きカウンターの奥で売らせておけばよかったはず
ところが誰かが、phenylephrineは処方箋なしでの販売が承認されていて、pseudoephedrineと名前も似て聞こえることに気づき、棚のスペースを占めてpseudoephedrine製品を押しのけることができた
始まる前から証明されていた冷笑的な策略だったにもかかわらず、販売を続けさせてほしいというFDA側の擁護論は、消費者が利便性を求めているというものだった。そして悲しいことに、それは明らかに事実だ。あと5フィート歩いてpseudoephedrineを受け取れば症状が和らぐと分かっていても、人々は便利に置かれた薬を手に取った
幸い、今回はロビー資金にも限界があったようだ
しかし問題は、法律上、FDAは処方箋なしで販売される薬について安全性だけを認証すればよく、効果まで認証する必要はないという点にある。そのため製薬会社は、古くて安全だが役に立たない薬で何十億ドルも稼いできた
本当の変化は、FDAに市販薬についても効果の検証を義務づけさせることだ
認証を難易度に応じて3〜4段階に分ける必要があるように思う
0) 一般に安全で汚染がないと認められる：死ぬことはなく、ラベルに書かれたものを実際に得られるという意味。何らかの形の義務的なロット検査として適用・執行すべき。サプリメントにはこれが切実に必要。実際に何を摂取しているのかまったく分からないから
私が知っているのは末期がんくらいだが、死がほぼ確実な場合、医師・患者・製薬会社の同意と監督の下で新しい抗がん剤を試験できる。ただし試験に参加できるかどうかは、たいてい本人の手を離れている。自分のケースが試験条件に合えば探したり医師が提案したりできるが、除外要因も多い
2000年代初め、大学生だった頃、ひどい風邪でも授業を1日乗り切らなければならない時にDayQuilが命の恩人のようだった記憶がある
ところが2000年代後半のある時点から、もう効かなくなった。調べてみると、2006年に一般的な鼻づまり改善成分をphenylephrineに変えていたのだった
それを知ってから、カウンターの奥にあるpseudoephedrine入りの製品を買い始めたら、突然また効くようになった。これを見抜くのに薬剤師である必要はなさそう
症状によってはその2成分が働いて気分をよくし、実際には鼻づまりを緩和していなくても気づきにくくする
もちろん本当に効く薬に触れると、それまでそれを知らずにどうやって耐えていたのか不思議になる
「そこで私たちは政治的な経路を取り、当時FDAを監督していた委員会のHenry Waxman下院議員に連絡した。Waxmanの事務所は、FDAに経口phenylephrineの効果を再検討するよう促す書簡を4通送った。」
HNのような公開フォーラムでは政治家があらゆる憎しみを浴びるが、これは彼らが実際に違いを生んだ珍しい例の一つ
タイトルが誤解を招く。Scientific Americanが今どうなっているかを考えると、いつものことだが
鼻づまり改善薬は効く
経口phenylephrineは効かない
pseudoephedrineはよく効くが、ずいぶん前にカウンターの奥に移され、今では薬剤師に頼まなければならない。優れた鼻づまり改善薬であると同時に、methの製造にも使えるから。このせいで良いものを享受できない
pseudoephedrineの市販代替品がphenylephrineだが、口から飲むと実質的にプラセボ。点鼻薬や鼻スプレーではよく機能する
「買えるだけください」と言うのがいつも笑える
しかしこれこそが全体の論点。彼らは最初からこれを知っていながら、詐欺で数十億ドルを稼いだ
人生でNyQuil/DayQuilや他の鼻づまり改善薬の広告をどれほど見てきたか。私は何千回も見ていて、ジングルやタグラインを今でも簡単に思い出せるほどだ
ここでの問題は詐欺であり、販売された製品の大半は経口用だった
陰謀論を一つ言うなら、役に立たないがラベル上はもっともらしく見えると分かっていたなら、コスト削減のために製品にその物質をもっと少なく、あるいはまったく入れなくても見逃されたかもしれない
FDAは一定周期でロット検査を要求しそうではある
誰も調査しない部分は、製薬会社がphenylephrineに supposedly 効果があるように見せるために作り出した明らかな試験データだ
効果があると出たデータは明らかに詐欺で、それでも会社は20年間それで数十億ドルを稼いだ。これが本当の犯罪であり、この詐欺がphenylephrineに始まりphenylephrineで終わったとも思えない
誰もデータを再検証しないせいで、私たちに売られた役に立たない薬は他にどれだけあるのだろうか？
pseudoephedrineを名指しで頼むのは面倒だが、それでもそうしている。医師が15年前にphenylephrineは見込みがないと言っていたから
phenylephrineは1世紀以上販売されてきた未承認薬だった。FDAは多くの薬に対してそうしたように、有害でないことだけを確認して既得権として認める形で通した
米国の薬局は単なる薬局ではなく、大型雑貨店だ
サプリメント、美容、ウェルネス製品に対するFDAの緩い規制と相まって、「しわが消える」クリーム、銅のブレスレット、Kinoテープ、CBD「痛み緩和」クリームのような、まったく役に立たないものが顧客に強くマーケティングされている
ならば、漢方治療薬やビタミンB12注射と変わらない、ほとんど役に立たない市販薬が、科学に逆らう力や、緩和ケアしかできない状況での主導権らしきものを売っているとしても驚くことではない。Emptor nimium pecuniam habet.