研究チーム、マウスで乳がん転移を制御する「オン／オフ」スイッチを発見
(news.stanford.edu)- 一部の進行乳がんの80%以上で免疫療法が効かない、またはその後に転移が生じる状況の中、Stanford UniversityとArc Instituteの研究チームは、ENPP1を治療反応と転移を分ける中核タンパク質として特定
- ENPP1はDNA損傷時に生じるcGAMPの危険信号を分解し、STING経路の免疫反応を阻害して、腫瘍をT細胞浸潤の少ない「冷たい」状態に保つ
- I-SPY 2 Trialのデータでは、診断時点のENPP1値が高いほどpembrolizumabへの反応が低く、転移の可能性が高かった一方、低い患者群では反応が高く、転移は見られなかった
- マウス研究では、ENPP1を完全に除去する、またはcGAMP分解能力だけを除去するだけでも腫瘍の成長と転移が減少し、この効果はSTING経路の抑制と関連していた
- ENPP1値は乳がん治療の選択をより精密にする指標になり得るほか、臨床開発中のENPP1阻害剤は既存の免疫療法の効果を高める可能性がある
ENPP1が治療抵抗性と転移を同時に左右
- Stanford UniversityとArc Instituteの研究チームは、ENPP1タンパク質が乳がんの免疫療法抵抗性と転移を制御するという結果を発表
- 研究は12月20日にProceedings of the National Academy of Sciencesに掲載された
- ENPP1はがん細胞だけでなく、腫瘍の内外にある健康な細胞でも作られる
- 患者のENPP1値が高いと免疫療法抵抗性とその後の転移が同時に見られ、この値は既存治療への反応予測や、より効果的な免疫療法の開発に活用できる可能性がある
冷たい腫瘍を熱い腫瘍に変えるSTING経路
- pembrolizumab（Keytruda）のような免疫療法は、がん細胞とT細胞の間の免疫抑制性相互作用を阻止する仕組みで作用する
- 治療が効果を発揮するには、T細胞が腫瘍内に浸潤する必要がある
- 黒色腫や一部の肺がんのようにT細胞浸潤がある「熱い」腫瘍は免疫療法の対象になり得る
- 乳がんや膵がんのような多くの腫瘍は、T細胞浸潤が乏しい「冷たい」腫瘍である
- 細胞ががん化してDNA損傷が生じるとcGAMPが作られ、cGAMPが維持されるとSTING経路を通じて免疫反応を活性化できる
- ENPP1は細胞外に出たcGAMPの危険信号を分解し、腫瘍が冷たい状態にとどまるようにする
患者データで分かれたENPP1値とpembrolizumab反応
- 研究チームはUniversity of California, San FranciscoのHani Goodarzi、Laura Van’t Veerと協力し、I-SPY 2 Trialのデータを分析
- ENPP1値は個人ごとに自然に異なるため、診断時点のENPP1値とpembrolizumabへの反応を比較した
- 結果はENPP1値によって明確に分かれた
- ENPP1値が高い患者はpembrolizumabへの反応が低く、転移の可能性が高かった
- ENPP1値が低い患者はpembrolizumabへの反応が高く、転移は見られなかった
- ENPP1は免疫療法への反応だけでなく、再発可能性まで予測する指標として示された
マウス研究で確認されたスイッチ機能
- 患者データの解析後、研究チームはENPP1が原発腫瘍だけでなく転移でも重要だと判断
- 分析対象はがん細胞にとどまらず、腫瘍周辺の健康な細胞まで含めた
- マウス研究では、2つの操作が同じ方向の結果をもたらした
- ENPP1を完全に除去
- ENPP1のcGAMP分解能力だけを除去
- どちらの場合も、正常細胞とがん細胞で腫瘍の成長と転移が減少した
- この効果はSTING経路の抑制と直接的に結びついている
治療選択とENPP1阻害剤の可能性
- 免疫経路は複数の信号が連なる連鎖反応であり、ENPP1はその流れの上流で信号を遮る大きなダムのように働く
- ENPP1値は、乳がん患者にどの治療が適切かを判断するために活用できる可能性がある
- ENPP1を阻害する薬剤は既存治療をより効果的にする可能性があり、複数のENPP1阻害剤がすでに臨床開発中である
- 今回の研究は乳がんに焦点を当てたものだが、ENPP1は他の「冷たい」腫瘍でも重要な役割を果たす可能性がある
- 肺がん
- 膠芽腫
- 膵がん
- Lingyin LiとVolker BöhnertはENPP1阻害剤に関する特許2件を出願しており、当該特許はAngarus Therapeuticsにライセンスされている。LiはAngarus Therapeuticsの共同創業者である
1件のコメント
Hacker Newsのコメント
引用文に出てくる著名な研究者たちは University of San Francisco ではなく UCSF 所属だ
UCSF は世界的に乳がん研究をリードしており、この分野では Stanford よりはるかに影響力が大きいので、こんな基本的な誤りがあるのは奇妙だ
FDA は批判も多いが、適応型臨床試験のような新薬テスト手法を受け入れた点は評価すべきだ。これも米国が今なお最も革新的な国の一つである理由だろう
別の研究によれば、ENPP1 値が高い患者は pembrolizumab への反応が低く、転移の可能性が高かった一方、ENPP1 値が低い患者は pembrolizumab への反応が高く、転移もなかった
ENPP1 は免疫療法への反応と再発可能性の両方を予測していた。Keytruda/PD-1 阻害薬: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
ENPP1 阻害薬もすでに存在する: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
特に頭頸部がんに関心があるが、pembrolizumab(Keytruda) は患者の 20〜30% にしか効かない。たとえば https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 では、R/M HNSCC に対する pembrolizumab 単独療法の KEYNOTE-012 第1b相試験で、PD-L1 CPS ≥ 1 の患者の客観的奏効率は CPS < 1 より高かったとしている（21% 対 6%）
多くの腫瘍内科医も PD-L1 発現を pembro の有効性マーカーとして過大評価していると見ている。全体としては PD-L1 発現が高いほど pembro の有用性は高そうだが、データはノイズが多く例外も多い。PD-L1 発現検査そのものの信頼性もよく分からない
私の腫瘍は、有名な会社 CARIS で一度検査したときは Combined Positive Score(CPS) が 20% だったが、Mayo Clinic の検査では 5% だった。どちらが正しいのかは誰にも分からない。CPS が 1% を超えていても pembro の効果はどうせ賭けに近い、という見方が多く、私は pembro を 5 回受けたが完全に失敗だった
要するに、研究チームはタンパク質 ENPP1 と乳がん転移の相関を見つけ、これを pembrolizumab 免疫療法への抵抗性を強く示すシグナルだと見ている
この情報があれば、適切な薬剤用量により早く到達したり、耐性のため実質的に無力な薬剤クラスを丸ごと飛ばしたりできて、数週間から数か月を節約できる
さらに研究が進めば、このタンパク質を標的とする新薬が登場し、免疫系ががんによりよく対抗できるようになることも期待できる。また、この研究に参加した研究者 2 人が関連特許を活用しようとしている会社を保有している点も注目に値する
余談だが、実験に使うマウスを工業規模で生産しているところがありそうだ
マウス全体をモデリングできる時点まではあとどれくらいなのだろう？ 最後に聞いたのは小さな線虫全体をマッピングできたという話くらいで、マウスははるかに複雑だろうが、計算性能は伸び続けている
研究論文へのリンク: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
正確に言えば完全に新しい話ではなく、数年前から続いている研究テーマだ。2022 年の論文もある: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…マウスで
では、治療法はもうすぐ出るわけだ