- かつては診断後の生存可能性が非常に低かった小児白血病は、現在では北米と欧州で約85%が5年以上生存する病気になった
- 最も一般的なタイプである**急性リンパ芽球性白血病（ALL）**は、1960年代の5年生存率約14%から2010年代には94%まで上昇した
- この成果は単一の新薬によるものではなく、多剤併用化学療法、リスク分類、大規模臨床試験、遺伝学・分子研究、支持療法が積み重なった結果である
- **急性骨髄性白血病（AML）**はALLより治療が難しいが、1970年代の5年生存率14%から現在は60%以上へ改善している
- 高所得国では治療可能ながんに近づいた一方、多くの地域では早期診断と治療へのアクセスが依然として生存格差を生んでいる
小児白血病の生存率はどれほど変わったか
- かつて小児白血病はほとんどが致命的で、1970年代以前は診断後の5年生存率が10%未満だった
- 現在、北米と欧州では約**85%**が診断後5年以上生存している
- データの範囲は主に北米と欧州であり、ほかの地域でも小児がん死亡率は低下しているが、依然として高い
- 米国の小児がん死亡率低下の中でも、白血病の低下幅は特に大きく、死亡率は14分の1になった
白血病が小児がんで大きな割合を占める理由
- 白血病は血液と骨髄のがんで、未熟な白血球が制御なく増殖して健康な血液細胞を押しのけ、疲労、感染、あざができやすい、出血しやすい、皮膚の蒼白などの症状を引き起こす
- 米国では白血病は小児がんで最も多く、小児がん全体の約4分の1を占める
- 幼少期には身体が急速に成長し、血液細胞の産生が活発なため、骨髄は継続的に新しい細胞を作らなければならない
- 細胞が分裂するたびにDNAエラーの可能性が生じ、分裂回数が多いほど一部のエラーががんにつながる可能性も高くなる
- 小児白血病の主なタイプは2つである
- ALL: 急性リンパ芽球性白血病で、初期のリンパ系細胞から始まり、最も一般的
- AML: 急性骨髄性白血病で、別の造血細胞から始まる
- ほとんどの小児白血病は、急速な細胞分裂の過程で自然に生じる遺伝的変異に由来し、出生前に発生する場合も多い
- 遺伝する変異によるケースはさらに少なく、さまざまな環境曝露が調査されたものの、一貫した環境要因の証拠は見つかっていない
ALLとAMLの生存率改善
- Children’s Oncology Groupの臨床試験データには、1960年代以降の数万人の子どもが含まれており、現在は米国の白血病の子どもの半数以上を含む
- ALLの生存率は最も大きく改善した
- 1960年代には、ALLの子どもの約14%しか診断後5年以上生存しなかった
- 治療で一時的に改善しても、ほとんどは再発してまもなく死亡した
- 2010年代には5年生存率が**94%**まで上昇した
- 長期生存の分析でも、大半の子どもが診断10年後にも生存しており、初期治療期間を過ぎると長期生存ははるかに安定している
- AMLの生存率も改善したが、ALLほど劇的ではない
- AMLは小児白血病症例の約25%を占める
- 1970年代には5年生存率が14%で、現在は60%以上である
- 生存率改善には集中的な治療レジメンの影響が大きく、治療は今なお数年にわたる強力な化学療法を含むことが多い
- 化学療法は身体的・精神的に厳しく、長期副作用を引き起こすこともあるが、治療後の慢性的な健康問題は減少し、長期的な健康状態も大きく改善している
化学療法はより精密に個別化された
- 1940年代以前は、小児白血病は診断後たいてい数週間以内に死亡し、可能な治療は緩和ケアだけだった
- 初期の化学療法薬であるaminopterinと、その後の6-mercaptopurineは白血病細胞を一時的に除去できたが、がんはほぼ常に再発した
- 1950年代から1960年代初頭にかけて、さらに多くの薬剤が見いだされ、複数の薬を併用する多剤併用療法が試みられた
- 脳と脊髄に放射線を照射して髄液中の隠れたがん細胞を除去する治療が用いられ、中枢神経系に残る白血病細胞の除去に役立った
- 1960年代から1970年代には、2〜3年に及ぶ多段階化学療法が登場した
- 導入、地固め、遅延強化、維持の4段階で治療を構成した
- 各段階では、白血病細胞の除去と再発防止のために化学療法薬の組み合わせが用いられた
- 臨床試験では50%を超える生存率を示し、北米と欧州の病院が類似の研究とレジメンを採用した
- 1980年代から1990年代初頭には、髄液を標的とした集中的な化学療法が、頭蓋照射と同程度に脳を保護しながら、長期副作用ははるかに少ないことが確認された
- 1990年代半ばには、単一の治療法がすべての患者に適するわけではないことが明らかになった
- 大規模臨床試験では、年齢、白血球数、初期の遺伝情報に基づいて子どもをリスク群に分けた
- 低リスク群はより軽い化学療法で副作用を減らし、高リスク群はより強力な化学療法で生存可能性を高めることができた
- 2000年代初頭から広く使われ始めた微小残存病変検査は、正常細胞1万個の中から白血病細胞1個を見つけ出せる
- この検査は、治療強度を下げるか、追加治療を始めるかを決めるために使われる
- 大きな改善は、新薬の発明だけでなく、既存薬の組み合わせ、用量、タイミング、期間を最適化した結果でもあった
大規模な協力が治療標準を変えた
- 小児白血病はまれな疾患であり、単一の病院だけでは十分な症例を集めて強い結論を出すのが難しい
- 研究者たちは大規模な協力グループを作り、数千人の子どもを研究と臨床試験に登録して、より安全で効果的な治療レジメンを試験した
- その後、研究グループはさらに大きな協力体制へと統合された
- 北米のChildren’s Oncology Group
- 欧州のInternational BFM Study Group
- 米国では、白血病の子どもの50%以上が臨床試験に登録されている
- このような調整により、治療間の差を検出する統計的検出力が高まり、病院や医師ごとに異なっていた一貫性のない治療慣行を減らすのに寄与した
- 臨床試験の結果は、より良い治療標準、改善された化学療法、有害な慣行の縮小につながった
- かつて脳転移を防ぐために一般的に用いられていた頭蓋照射は、認知障害や成長障害のような長期リスクが大きく、現在では毒性の低い化学療法ベースの戦略に置き換えられることが多い
遺伝学・分子研究と新しい治療
- 遺伝学・分子研究は、白血病のサブタイプごとの原因変異を明らかにし、治療法を変えてきた
- この研究は、どの子どもが標準治療の恩恵を受けやすいか、誰により強力な化学療法や別の治療が必要かを特定するリスク分類に貢献している
- 特定のがん変異を遮断する標的薬も登場した
- 代表例は**imatinib(Gleevec)**である
- もともとは成人の慢性骨髄性白血病治療薬として開発された
- 白血病細胞が急速に増殖する原因となる変異タンパク質を阻害する
- この変異を持つ子どもは少数だが、以前は生存率が非常に低く、骨髄移植が必要になることが多かった
- 2000年代にimatinibが化学療法へ追加されると生存率は大きく改善し、多くの子どもがもはや移植を必要としなくなった
- 近年では、CAR-T細胞療法や抗体治療を含む免疫療法が治療法を変えつつある
支持療法が生存を支えてきた
- 化学療法、標的治療、免疫療法に加え、支持療法の改善も小児白血病治療に重要だった
- 化学療法は主要臓器を損傷し、免疫系を抑制することがあるため、感染、出血、合併症から子どもを守る必要がある
- 過去数十年のあいだに、複数の治療法とワクチンが合併症予防に貢献してきた
- 定期的な血小板輸血: 1970年代以前は、低い血小板数が集中的な化学療法中に脳や腸の致命的出血を引き起こしていたが、血液バンクが血小板濃厚液を室温で採取・保存できるようになったことで、毎日の輸血が実用化され、死亡が減少した
- 抗菌薬・抗真菌薬・抗ウイルス薬: 化学療法中の早期死亡の主因である感染を予防・治療するために使われ、近年はさらに多くの治療薬が承認されて標準治療に追加されている
- ワクチンの拡充: 肺炎球菌感染症、水痘、ロタウイルスなどに対するワクチンが、がんを持つ子どもに多く見られ、しかも重症化しうる感染の予防に役立つ
- 一部のワクチンは患者本人に推奨され、一部は感染伝播リスクを下げるため家族や介護者に推奨される
- 幹細胞移植: 今もなお最も難しい症例で用いられるが、過去の全身放射線照射と自己細胞の再注入に代わり、現在では通常、高用量化学療法と他者ドナーの幹細胞が用いられる
残された課題と世界的なアクセス
- 今日では、高所得国の家族にとって小児白血病の診断は、かつてのように直ちに死を意味するものではない
- 多くの子どもが生存し、治療を終え、学校に戻り、より長く健康な人生を期待できる
- それでも治療経験はなお非常に厳しい
- 通院、強い副作用、長い不確実性は大きな精神的負担をもたらす
- すべての子どもが治癒するわけではない
- 治療の長期リスクも残っているが、減少している
- 小児白血病は、この数十年で最も恐れられた小児疾患の1つから、最も治療可能ながんの1つへと変わった
- 次の課題は、この進歩があらゆる地域の子どもに届くようにすることである
- 多くの地域では、適時の診断と治療へのアクセスが依然として限られている
- すべての子どもに長い人生の機会を与えるには、世界的なアクセス拡大が不可欠である
1件のコメント
Hacker News のコメント
息子は2020年に B-ALL（RUNX1） と診断された
今日はここでは父の日なので深くは立ち入りたくないが、今は生きていて健康だ。2年少し前に治療終了の鐘を鳴らした
ここで触れられている Children’s Oncology Group の研究に登録されており、男性患者に特化した実験的な治療変更も受けた
息子が治療を始めた当時のプロトコルでは、精巣ががんのリザーバーになり得るという仮定から、男児には約 6か月の追加治療 が行われていた。しかしデータ上、その仮定は事実ではない可能性が高く、より長い化学療法の代償は、残るリスクよりも悪いように見える
私たちは幸運で、早期診断から毎回の血液検査結果まで、可能な限りすべての「最善のケース」に恵まれた。この経験については HN に残したコメントの多くが埋もれているが、かなり多く語ってきた
私より前の男の子たちは、がんのリザーバーが残っている可能性をなくすため、精巣から何かを取り除く手術も受けなければならなかった。幸い私はその手術までは受けなかった
ただ、私が治療を受けてからかなり時間がたっているのに、これがまだ続いているという点は印象的だ。ALLに関しては、治療プロトコルがより攻撃的になる代わりに、ずっと短くなる傾向があると常に感じていたし、それはまさに上で述べたトレードオフのためだ
その子は英雄だ。今はまだ幼すぎて自分が何を成し遂げたのか分からないかもしれないが、これからも伝え続けてほしい
小児がんで十分に語られていないのは、家族全体に及ぼす影響 だ。特に親もこの経験から自分自身のトラウマを抱えて出てくるし、親にも回復が必要だ
関心のある人のために付け加えると、Stanford には素晴らしい Adolescent and Young Adult Cancer program（SAYAC）がある。同様のプログラムがより多くの機関にあることを願っているし、その価値は本当に大きい
Elephants and Tea は、思春期・若年成人（AYA）の患者、サバイバー、介護者のための雑誌で、その中にいる人、またはそこを通ってきた人たちの経験を学ぶのに良い場所だ
父は1960年代末に 小児血液腫瘍専門医 として働き始めた。研究とより良い臨床診療によって治癒率は上がり得るし、実際に上がるのだという固い信念を持ち、生涯その二つを追求した
人々に、どうしてそんなに前向きでいられるのかと聞かれると、この記事に出てくるような傾向について話していた
患者を失う痛みが軽くなるわけではなかったが、父はいつも未来を見据えていたのだと思う。科学と医学の驚くべき事例だ
いとこは1970年代末、わずか3歳のときに 白血病 になった
当時、とりわけブラジルでは、事実上の死刑宣告のような病気で、いとこの母親は何十人もの医師や専門医を訪ね歩いた
状態が急速に悪化すると、スピリチュアルヒーリングや霊媒のような疑似科学まで試した。そして自分の教会の守護聖人である聖ユダに、自分と同じ境遇の人々を助けると約束した
当時ブラジルの FDA に相当する機関は、子どもに Interferon を治療薬として認めるかを議論しており、いとこは臨床試験に参加できた。治療は効果があり、いとこは今も元気に暮らしているが、残念ながら治療の結果として不妊になった
叔母は約束を果たすため Rotary で会合を組織し、何年にもわたって寄付金を集め、チャリティーオークションを開き、土地の寄付も受けた。その場所に GPACI という小児がん治療病院を建て、1981年に開院してから今ではブラジルの小児がん研究・治療の基準点となっている病院だ
もっと知りたければ、こちらのサイトがある https://www.gpaci.org.br/
娘は今年初めに AML で亡くなった。AML は残念ながら ALL よりはるかに治療が難しい。ほぼ3年間治療を受け、2回再発した。その3年のうち約1年半は、病院で娘と一緒に「暮らしていた」ようなものだった
娘が受けた抗がん剤のかなり多くは、何十年もの間 AML 治療の基本として使われてきた薬だった。医師たちから聞いたところでは、AML の生存率向上は支持療法、つまり治療中に患者を生かしておく能力の向上によるものだという。細菌・真菌感染症の治療がはるかに良くなったためだ
AML は非常に 異質性の高い疾患 だ。治療は患者が持つ特定の変異に大きく左右される。研究は一度に限られた数の標的変異に集中せざるを得ない
私たちが病院にいた3年間にも進歩は見られた。近い将来、娘と同じ変異を持つ子どもたちの見込みがさらに良くなることを強く期待しており、特に menin 阻害薬 のおかげかもしれないと見ている
子どもの頃に2番目に親しかった友人が、約18年前、私たちが10歳くらいだったときに白血病で亡くなりました。今でも時々その友人のことを思い出しますし、これを書いている今も悲しみを感じます。
母によると、その友人の母親は小児科の看護師長だったにもかかわらず、友人の具合が悪くなっていることに気づけず、友人は非常に重い状態になってしまったそうです。
化学療法を受け、その後に骨髄移植も受けましたが、よくなりませんでした。化学療法のために視力を失い、亡くなるまでさらに恐怖を感じていたと聞きました。
その死は家族にも大きな傷を残し、とりわけ双子の姉妹にとってそうでした。母親がその子に怒って「あなたが死ぬべきだった」と言ったそうです。
小児がんは、あまりにも多くの人や関係を壊してしまいます。人間の条件にほとんど内在しているように見えるこの存在を、深く憎まずにはいられません。
私はALL白血病のサバイバーで、おおよそ1989年から1995年まで治療を受けました。このニュースには本当に大きな励ましを感じます。
長い入院、早朝の手術、そして今も続く長期的な影響は決して忘れられません。性格全体が変わってしまいました。
いつかこの病気を完全に打ち負かせるようになってほしいです。どんな子どもも、こんな経験をするべきではありません。西洋で得られた知見をもとに、すべての子どもが手の届く治療にアクセスできるようになることを願っています。
性格面でどんな影響を受けたのかを測るのは難しいです。息子には重度の自閉症があり、ほとんど話しません。3歳から6歳まで治療を受けました。
残りの家族、つまり親やきょうだいへの影響は甚大でした。私はもともと不安の問題を抱えており、兵役中の外傷性脳損傷でそのスイッチが入ったのですが、今では医師が健康関連のPTSDと呼ぶ状態になっています。
「どのように」という説明があまりうまくできていません。要点はこの部分です。
「生存率の向上は、強度の高い治療レジメンの影響を反映している。こうした治療は通常、今なお何年にもわたる強力な化学療法を含み、身体的・精神的につらく、長期的な副作用を引き起こす可能性がある」
「強度の高い治療レジメン」はぎこちない専門用語です。
こう言うべきです。「患者の遺伝子型、年齢、疾患サブタイプに合わせた適切な用量」
過去20年以上の進歩は、がん治療薬のさまざまな側面に関わる重要な遺伝子変異を、最先端の遺伝子型解析で把握したことによってもたらされました。薬物トランスポーター、薬物代謝遺伝子（P450ファミリー）、排泄速度を調節する遺伝子などが含まれます。
また、実際の薬剤の武器庫には最近まで大きな変化がなかったにもかかわらず、寛解と生存において大きな進歩があった点も強調すべきです。
最後に、これらの多くを可能にしたNIHのプログラムと外部研究支援、そして世界中から寄付を受けているテネシー州メンフィスのSaint Jude Children’s Research Hospitalにも称賛を送りたいです。
Don Pinkelはあまり知られていませんが、1960年代にMemphisのSt. Judeで、小児急性リンパ芽球性白血病の治癒率を実質0から約50%まで引き上げた最初の併用療法を開発した先駆者でした。
https://www.smithsonianmag.com/innovation/childhood-leukemia...
これは基礎科学研究への政府資金提供が可能にした成果です。皆さんの税金が買ったのはまさにこれであり、今彼らが壊そうとしているのもこれです。
私はALLのサバイバーです。正確ではありませんが、2000年春から2003年まで、中学から高校にかけて治療を受けていたと思います。
治療は確かに長く残る影響を残します。たいていは治療の深刻な副作用によるものです。短期記憶と深い集中には目に見える影響がありましたが、それでもコンピューターサイエンスの学位を取り、ソフトウェアエンジニアとして働くことはできました。
衝撃的なのは、米国の慢性的欠席率が全国で約30%だという点です。私はがん治療を受けながらも、その基準、つまり学校の10%を欠席する程度にようやく達したくらいでした。がん患者と同じくらい学校を休む子どもがこれほど多いというのは、米国の向かう先について非常に不安にさせます。
治療過程が家族にも大きな負担になる点も指摘しておくべきです。家族は子どもが長期入院中に一人でいることを望まないでしょうが、仕事をしなければならず、やむを得ない場合があります。
参考までに、米国教育省が定義する慢性的欠席は「学校の10%以上の欠席」です。2週間に1日ほどなので、そこまで悪くは見えません。その程度なら、ほとんどの子どもはかなりまともな教育を受けられるはずです。